名家視點 | 對HBV感染免疫耐受的新認識

播放GIF

編者按：在2018年華夏肝病論壇上，中國工程院院士、北京大學醫學部教授莊輝應邀做主題演講，他從HBV感染免疫耐受命名的由來、命名的爭議和定義及患者管理三個方面，全面剖析了對「HBV感染免疫耐受」這個熱點話題的最新認識和發展。現將報告的精彩內容整理如下，供大家學習。

莊輝院士

一、HBV感染免疫耐受命名的由來

1972年，Sherlock教授等在《柳葉刀》上發文，首次提出「HBV感染免疫耐受」的概念，認為HBV感染是自限性還是表現為不同程度肝損傷的持續感染，是由T細胞介導的免疫系統決定的，高病毒載量引起的免疫耐受，導致輕微肝損傷或無肝損傷，但病毒持續複製。

1983年，廖運范教授等在《胃腸病學》雜誌上發文指出，HBeAg陽性慢性HBV感染患者在轉換為HBeAg陰性之前，突然發生生化學和組織學肝炎發作，可能是宿主免疫應答增強導致HBeAg消失。

1985年，廖運范教授團隊正式提出將慢性HBV感染分為免疫耐受、免疫清除和殘餘整合3個時期，相關文章發表於《肝臟病學》雜誌上。

2006年，Lok教授團隊在《肝臟病學》雜誌上發表文章，進一步完善了慢性HBV感染自然史的命名，將其分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動性攜帶狀態和再活動期。其中，免疫清除期和再活動期需要進行抗病毒治療（見圖1）。

圖1 乙型肝炎病毒感染自然史

二、關於HBV感染免疫耐受命名的爭議

2015年，新加坡的Bertoletti教授和英國的Kennedy教授對慢性HBV感染免疫耐受期的命名提出新的看法。在胎兒早期已存在效應性和調節性免疫應答；新生兒和嬰兒可產生病毒特異性T細胞應答；新生兒和嬰兒的免疫系統本身並無缺陷；出生時暴露於HBV的新生兒可產生HBV特異性T細胞應答；兒童在1歲內注射乙型肝炎疫苗，可產生免疫應答，因此，他們對免疫耐受的概念提出挑戰。

2016年，美國Mason教授等在《胃腸病學》雜誌上發表研究論文，對26例慢性HBV感染者（其中9例為免疫耐受期，10例為HBeAg陽性活動性肝炎，7例為HBeAg陰性活動性肝炎）的肝組織和外周血標本檢測表明，3組患者均檢測到HBV DNA整合、克隆性肝細胞擴增和HBV特異性T細胞，表明在HBV感染的免疫耐受期已經啟動免疫應答，有疾病進展，並已啟動肝細胞癌（HCC）的發生（因已發生HBV DNA整合）。因此，他們建議將免疫耐受期改名為高複製低炎症期（High Replication，Low-Inflammation Stage，HRLI）。

在同期《胃腸病學》雜誌上，發表了兩篇意見完全不同的編者述評。其中，德國的Protzer教授贊成修改免疫耐受的命名。他認為：根據臨床研究結果，高複製低炎症的「免疫耐受期」患者已經啟動HCC的發生，進一步說明對慢性乙型肝炎病期和治療結局的命名需要修改。而美國的Milich教授則提出不同意見，認為現在尚無足夠證據將「慢性HBV感染免疫耐受期」更名為「高複製低炎症期」，「高複製低炎症期」術語是描述性的，但「免疫耐受期」一詞解釋了高複製低炎症期的機制，因為乙型肝炎主要是免疫介導的，應盡量考慮應用免疫學參數來定義慢性HBV感染的不同分期。

Manson教授對上述兩篇編者述評給予答覆，提出：① 免疫耐受期患者可有組織學病變和肝纖維化，與免疫活動期患者無區別，因此免疫耐受期HBV感染不一定是良性的；② 免疫耐受期患者有HBV DNA整合，是進展為HCC的最初事件，是宿主DNA高水準損傷的替代指標；③ 免疫耐受期患者有克隆性肝細胞增殖，是HCC的危險因素；④ 免疫耐受期與免疫活動期患者相比，外周抗HBV的T細胞數量無明顯區別，說明免疫耐受期可能已存在破壞肝細胞的T細胞。

2017年，廖運范教授團隊在《胃腸病學》雜誌上提出了他們的看法：「我們以極大興趣拜讀了Mason等的論文和2篇相關的述評，基於現代分子學和免疫學的研究結果，他們對存在已久的免疫耐受期術語是否合適進行了辯論，但尚未達成共識。從臨床觀點考慮，我們同意Milich教授的意見，免疫耐受期的術語和概念仍然是正確的。」

因此，到目前為止，對HBV感染免疫耐受期命名的爭論尚未達成共識。2018年美國肝病學會（AASLD）乙型肝炎指導仍然將慢性HBV感染的自然史分為免疫耐受、免疫活動、非活動和再活動慢性乙型肝炎；而2017年歐洲肝病學會（EASL）乙型肝炎病毒感染管理臨床實踐指南則將慢性HBV感染的自然史命名改為HBeAg陽性慢性HBV感染、HBeAg陽性慢性乙型肝炎、HBeAg陰性慢性HBV感染、HBeAg陰性慢性乙型肝炎和HBsAg陰性期（隱匿性HBV感染）（見圖2）。

圖2 AASLD和EASL對乙型肝炎病毒感染自然史命名

三、HBV感染免疫耐受的定義及患者管理

2018年AASLD、2015年亞太肝病學會（APASL）、2017年EASL和2015年我國B肝防治指南對HBV感染免疫耐受期的定義相似。

AASLD指南對HBV感染免疫耐受期的定義為：HBsAg陽性≥6個月；HBeAg陽性；HBV DNA水準很高（通常>107 IU/mL）；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和（或）天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水準正常或輕度升高；肝活檢或非侵襲性檢查顯示輕微炎症和無肝纖維化。

APASL指南對HBV感染免疫耐受期的定義增加了「圍生期感染」和「可持續10~40年」。

2017年EASL指南將免疫耐受期改稱為1期或HBeAg陽性慢性HBV感染，並增加了現代分子生物學和免疫學的描述：有高水準HBV DNA整合和克隆性肝細胞擴增，提示感染早期可能已啟動HCC發生，多見於圍生期感染者，持續時間較長，與直至年青成年期才顯示的HBV特異性T細胞功能有關。

因此，除HBsAg陽性≥6個月，HBeAg陽性，HBV DNA水準很高，ALT和（或）AST持續正常之外，對免疫耐受期或高複製低炎症期定義非常重要的一條標準為：肝活檢或非侵襲性檢查顯示無或輕度炎症和無肝纖維化。但目前常規臨床實踐中，主要通過上述血清檢測結果診斷為免疫耐受期的HBV感染，一般不做肝組織學檢查。因此，對臨床常規診斷為慢性HBV感染免疫耐受期的患者進行肝組織學檢查，發現30%~40%有明顯肝組織學病變，這些患者並非是真正的免疫耐受期，這些患者需要抗病毒治療；另有60%~70%無明顯肝組織學病變，是真正的免疫耐受期患者，無需立即抗病毒治療，但需要定期監測。

隨訪期間ALT波動者與ALT持續正常者相比，有顯著肝組織學病變的比例顯著較高：對美國亞裔患者的一項隨訪研究表明，以40 U/L作為ALT的正常值上限（ULN），隨訪期間ALT持續正常者和ALT持續波動者有顯著肝組織學病變的比例分別為25%和48%，有顯著差異（P=0.019）。

我國廣州一項研究對516例HBeAg陽性慢性HBV感染患者的肝活檢結果進行分析表明，ALT持續正常、1~2×ULN和>2×ULN組有顯著肝臟炎症（≥A2）的患者比例分別為1.2%、23.8%和51.1%，有顯著肝纖維化（≥F2）的患者比例分別為49.4%、69.8%和81.6%。

無論ALT波動或正常，高年齡組患者有顯著肝組織學病變的比例高於年輕患者。對美國亞裔患者的一項隨訪研究表明，在年齡≤35歲的患者中，ALT持續正常和ALT波動組有顯著肝組織學病變的比例分別為0%和22%；在年齡為36~50歲的患者中，ALT持續正常和ALT波動組有顯著肝組織學病變的比例分別為22%和42%；在年齡>50歲的患者中，ALT持續正常和ALT波動組有顯著肝組織學病變的比例則分別鋼彈45%和69%。以30 U/L和19 U/L分別作為男性和女性ALT的ULN，進行亞組分析的結果也獲得類似結果。HBV感染免疫耐受期患者，年齡較大是肝組織學顯著病變的預測因素，年齡>35歲或ALT波動患者有顯著肝組織學病變的比例明顯升高。

最近發表的韓國一項研究表明，與免疫活動期（ALT水準≥80 U/L）治療組相比，輕度活動期（ALT水準為1~2×ULN）未治療組和免疫耐受期（男性ALT水準< 30 U/L，女性ALT水準< 19 U/L）未治療組患者的累積HCC、死亡或肝移植髮生率顯著升高（P值均<0.001）。以免疫活動期治療組作為參比，免疫耐受期未治療組患者發生HCC和死亡或肝移植的風險比（HR）分別為2.23（95%CI：1.38-3.61，P=0.001）和2.73（95%CI：1.54-4.84，P=0.001），輕度活動期未治療組患者發生HCC和死亡或肝移植的風險進一步升高，HR分別為3.23（95%CI：2.28-4.57，P<0.001）和3.21（95%CI：3.07-4.95，P<0.001）。因此，對有明顯肝組織學病變的免疫耐受期患者進行抗病毒治療，可降低HCC發生率和病死率。

對慢性HBV感染免疫耐受期患者進行肝纖維化或肝臟損傷程度的評價，對制定管理策略非常重要。我國香港中文大學Wong推薦的對慢性HBV免疫耐受期患者的管理流程為：對年輕患者（<30歲）定期監測，對年長（≥30~35歲）或者有HCC家族史的患者，進行肝纖維化評價，如果無明顯肝纖維化（F0~1），可以定期監測，如果有明顯肝纖維化（F2~4），則進行抗病毒治療（見圖3）。

圖3 慢性HBV感染免疫耐受期患者管理流程

希臘雅典國立卡波德蘭大學醫學院Vlachogiannakos和Papatheodoridis推薦的HBV感染免疫耐受期患者的管理流程為：對於持續ALT<ULN且HBV DNA≤20 000 IU/mL的患者，定期監測，對於持續ALT≤ULN且HBV DNA>20000 IU/mL的患者，如果年齡<30歲，可以定期監測，如果年齡≥30歲，應予以治療，如果年齡<30歲，則進行肝瞬時彈性成像檢查，如>9 kPa，則進行抗病毒治療；如<9 kPa，則進行定期監測（見圖4）。

圖4 慢性HBV感染免疫耐受期患者管理流程