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慢性乙型肝炎的治療目標、終點和策略

治療目標應是長期、持續抑製和消除HBV複製,從而減輕和防止肝炎病變加重、複發和肝纖維化;減少和預防進展為肝功能失代償、肝硬化、肝功能衰竭和HCC;提高患者的生活品質和生存期。治療終點應符合治療目標。最終和理想的治療終點應是HBsAg轉陰或HBsAg血清轉換(血清HBsAg陰性,抗HBs陽性)。但目前抗HBV的藥物和方法很少能達到這樣的治療終點,可能需要很長時期的有效治療。因此,目前抗病毒治療尤其是核苷類似物的治療終點如下:對乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性的慢性乙型肝炎患者,應是HBeAg血清轉換,血清HBV-DNA低於檢測值下限、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)恢復正常,達到上述指標還應繼續治療至少半年,如仍保持上述指標者,可考慮停葯觀察。

目前,多數學者認為HBeAg血清轉換是HBV複製受抑製和肝組織病變好轉的標誌,並不等於病毒消除和肝臟病變恢復。但亦有文獻報導,在拉米夫定治療出現HBeAg血清轉換後,持久應答率差別很大,為38%~77%。3年累積複發率為36%~54%。因此出現HBeAg血清轉換後,還應繼續治療更長時間。對HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者,不能用HBeAg血清轉換作為治療終點,而是HBV-DNA水準達到檢測值下限、ALT恢復正常。療程至少1年,最好能達到HBsAg陰性或血清轉換。停止抗病毒治療後,須密切隨訪觀察血清HBV-DNA水準的變化。如有回升趨勢,應立即應用有效的抗病毒治療,使之達到長期持續抑製HBV複製的目的。

? 1.慢性乙型肝炎的綜合療法

抗病毒、免疫調節、抗炎、改善肝功能和抗肝纖維化治療。而抗病毒是主要和關鍵的治療。目前公認有效的抗病毒藥物是α-干擾素,包括聚乙二醇化α-干擾素和核苷類似物。但目前抗HBV治療的療效尚不滿意,只能抑製而不能徹底清除病毒。其原因很多,如HBVcccDNA難以消除;產生免疫耐受;HBV可發生耐葯突變而對核苷(酸)類似物產生耐葯;以及HBV-DNA可與宿主細胞的DNA整合難以消除等。但目前認為主要因素有兩種,一是HBV複製的原始模板——HBV cccDNA半衰期長,不易降解;目前的抗病毒藥不能消除HBV cccDNA。HBV cccDNA是HBV持續複製和抗病毒治療複發的原因。二是患者存在不同程度的對HBV的免疫耐受,使HBV不易被免疫清除,長期甚至終身在體記憶體留和複製。

2.清除HBV cccDNA的策略

(1)通過有效、長療程的抗HBV藥物治療:可長期、明顯抑製HBV外源性感染和內源性複製,持續減少和阻斷對HBV cccDNA庫的補充,最後達到使其耗竭的目的。因此,必須強調長期、有效的抗HBV治療。

(2)打破免疫耐受,提高特異性免疫功能:消除免疫耐受,提高人體免疫功能,尤其是特異性細胞免疫功能,通過細胞溶解機制和非細胞溶解機制,消除細胞內、外的HBV,包括HBV cccDNA,這是根治HBV的關鍵的治療措施。

但由於免疫耐受的機制迄今尚不清楚,目前尚無有效的治療方法。而免疫耐受的機制和程度個體差異很大,治療效果亦不同。到目前為止,尚無針對免疫耐受有效的特異性免疫治療,各種治療性疫苗尚在研究中。研究HBV感染的免疫耐受機制和治療,雖然難度很大,但這是治療HBV感染的根本措施,應加強研究。

如何進行長期有效的抗病毒治療?近年來,高效、低毒的抗HBV葯不斷出現,為有效治療慢性乙型肝炎創造了條件。單一抗病毒藥如α-干擾素,尤其是Peg-α干擾素療效優於α-干擾素,每周注射1次,使用方便,因其有免疫調節作用,常有治療後效應,易獲得持續療效,不產生耐藥性。但不良反應較多且大,不宜用於肝功能失代償的患者,且須注射治療。新的核苷類似物不斷出現,抗HBV療效快而強,適應證較廣,不良反應少,可以口服,使用方便,但須長期治療;停葯後易出現病情惡化;長期治療易發生病毒耐葯突變,可產生耐葯而使病情反彈。

3.慢性乙型肝炎常用的治法

(1)聯合治療:是否可以提高抗HBV的療效?到目前為止,尚無肯定有效的聯合治療方法。但聯合應用抗HBV不同作用靶位和機制的藥物,可能會產生抗HBV的協同作用。應選用何種藥物聯合?如何聯合?其耐藥性和不良反應如何?尚須進一步研究。且聯合治療藥費較貴,是否符合藥物經濟學原則,有待進一步研究。

(2)序貫治療:將有效的抗HBV葯連續、交替和順序應用於治療。可有效地抗HBV,防止病毒耐葯突變和減少藥物的不良反應。新的有效抗HBV葯的不斷研製和臨床應用,為序貫治療創造了更多可供選擇的有效藥物和良好的治療條件,符合長期、有效抗HBV治療的原則。但應選擇哪些有效的抗HBV藥物?如何進行有效的序貫治療?還須進一步研究。

(3)個體治療:根據病毒的特點(如HBV的基因型、病毒變異情況等)、患者的個體因素(如年齡、肥胖等)和免疫狀態;對抗HBV治療的應答和耐受性等。個體治療是減少抗HBV治療個體差異,提高抗HBV療效的有效治療方法。但影響因素很多而且複雜,尚須進一步研究。

慢性乙型肝炎是一種難治性疾病,目前要徹底清除HBV,達到疾病治癒的目標,還有很大的難度。如何打破患者的免疫耐受?如何清除HBV cccDNA?如何監測和防止病毒的耐葯突變?合理的抗病毒藥物的治療終點是什麼?適宜的療程應該多長?均有待進一步的研究和解決。

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