注意！這些藥物可能引起甲狀腺功能異常

葯源性甲狀腺功能異常，你有碰到過嗎？

葯源性甲狀腺疾病是使用藥物而引起的，包括甲狀腺功能亢進（甲亢）、甲狀腺功能減退（甲減）、甲狀腺腫及亞臨床甲狀腺疾病等。

甲狀腺激素（TH）以碘為原料，由濾泡上皮細胞合成。首先是濾泡聚碘，濾泡上皮細胞通過主動轉運機制選擇性攝取和聚集碘，通過鈉-碘同向轉運體將碘轉運到濾泡腔；再者是酪氨酸碘化，濾泡中的碘在甲狀腺過氧化物酶（TPO）催化下迅速氧化為活性碘，與甲狀腺球蛋白（TBG）分子上的酪氨酸殘基結合，形成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）；最後為碘化酪氨酸縮合，MIT和DIT在TPO作用下縮合成甲狀腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），後釋放入血。

體內的TH主要以結合形式存在於循環血液中，與TH結合的蛋白質主要是甲狀腺球蛋白（TBG）、甲狀腺素結合前白蛋白（TBPA）和白蛋白。在外周組織，體內80%的T4、T3在脫碘酶的作用下經脫碘途徑代謝，20%通過非脫碘途徑代謝。TH的分泌受腺垂體分泌的促甲狀腺激素（TSH）調節，而TSH又受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的調節，形成了下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）調節系統。

▌影響甲狀腺細胞對碘的攝取：

碘劑、含碘造影劑可通過抑製碘攝取和甲狀腺激素的分泌，致甲狀腺素水準降低，甚至出現原發性甲狀腺功能減退表現。

▌增加TBG濃度：

雌激素如雌二醇、炔雌醇環丙孕酮等，能增加肝臟TBG的合成，且雌激素所致的TBG糖基化可使其代謝清除率減慢、半衰期延長，進而升高T4的濃度，且與雌激素劑量呈現正相關。

▌減少TBG濃度：

① 雄激素、糖皮質激素可抑製TBG合成，降低T4濃度，但遊離T4（FT4）及TSH濃度變化不大，可在正常範圍內。

② 抗腫瘤葯如5-氟脲嘧啶、L-天冬醯胺酶可影響血中TBG濃度而致甲狀腺功能減退。

▌影響TBG功能：

肝素、非甾體抗炎葯（NSAIDs）、大劑量呋塞米能抑製T4、T3和TBG的結合，減少總體激素的水準，但FT4可正常。

▌影響甲狀腺激素的代謝：

① 甲狀腺激素的活化即T4向T3的轉化需1型或2型5』-脫碘酶的激活；

② 腎上腺皮質激素、胺碘酮、β受體阻滯劑等可抑製脫碘酶，使外周或垂體組織中T4向T3的轉化減少，胺碘酮也抑製T4進入肝臟的過程，引起T4代謝性清除下降，致甲狀腺激素活性下降；

③ 生長激素、苯妥英、苯巴比妥可激活脫碘酶，增加血T3水準；

④ 利福平可影響甲狀腺激素的代謝，增加甲狀腺激素的代謝率和清除率，致原發性甲狀腺功能減退症。

▌對甲狀腺濾泡的直接毒性作用：

胺碘酮對甲狀腺濾泡細胞可產生直接毒性而引起破壞性甲狀腺炎，可加劇自身免疫反應而引發橋本氏甲狀腺炎及致甲減，可破壞濾泡上皮細胞後因大量TH釋放入血而致甲亢。

▌誘導甲狀腺自身抗體產生：

干擾素α是調節免疫的細胞因子，可能誘導機體產生甲狀腺自身抗體而誘發自身免疫性甲狀腺疾病，與性別、使用療程等有關。其甲狀腺異常有甲狀腺自身免疫炎症，Graves病，甲狀腺功能減退症，非自身免疫性、損傷性甲狀腺炎等。

▌抑製TPO活性：

酪氨酸激酶抑製劑（TKI）如伊馬替尼、索拉非尼等，其對甲狀腺細胞有直接毒性作用，且抑製TPO活性使甲狀腺激素合成減少，也抑製甲狀腺對碘主動攝取等，引起甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進及破壞性甲狀腺炎。

▌干擾垂體TSH分泌：

① TSH分泌主要受TRH和血中甲狀腺激素水準的雙重調節，TRH對腺垂體的刺激作用與血中T4、T3的反饋抑製作用相互影響而維持外周血液中甲狀腺激素的穩態；

② 促進TSH分泌：雌激素可增強腺垂體對TRH的反應，使TSH分泌增加，進而使TH分泌增加；多巴胺受體拮抗劑如甲氧氯普胺，阻斷多巴胺受體，調節TRH的合成及釋放，提高血清基礎TSH水準；

③ 抑製TSH分泌：糖皮質激素通過影響下丘腦TRH和垂體TSH的分泌，致血清TSH水準降低，但極少引起甲狀腺功能減退症，但早產兒靜脈使用後，可出現血清TSH水準下降，同時伴有FT4下降；生長抑素及其類似物如奧曲肽等，可抑製下丘腦TRH的釋放或直接作用於垂體TSH細胞抑製TSH的分泌，致血清TSH和FT4下降，通常是暫時的，可見於正常人、垂體生長激素（GH）分泌瘤和TSH分泌瘤者；類維生素A葯如貝沙羅汀可直接作用於垂體TSH細胞上的TSHβ亞部門基因，進而較強抑製垂體TSH的分泌，致血清TSH降低，可伴有臨床甲狀腺功能減退表現。

▌影響甲狀腺激素的釋放：

鋰鹽對甲狀腺有直接抑製作用，可抑製甲狀腺激素的釋放，對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能也有一定影響。其引起的甲狀腺異常主要是甲減、甲狀腺腫、甲狀腺毒症。

參考文獻：

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