【專家論壇】心力衰竭"易損期"及其心率管理的新認識新理念

心力衰竭易損期：

一個有爭議的名稱和概念

近來國外有的學者提出心力衰竭(心衰)"易損期"的名稱和概念，受到關注和討論。這一名稱其實在目前的心衰教科書和國內外心衰指南中均未提及過，因此，這是一個值得探討性的問題。閱讀和分析這些學者的文章後可以看出，其目的是提醒臨床醫師對某一特定時段的心衰患者應加以密切關注，以改善其預後。從這一角度來看，提出"易損期"的名稱和概念，還是具有一定的意義，不宜一言以蔽之為標新立異。

心衰患者臨床上可細分為多種類型，臨床醫師應首先確定其屬於哪一種類型，方可採取針對性的治療措施。我以為大致有下列3種類型。

一是急性心衰，包括初發的急性心衰和慢性心衰急性失代償兩種。前者指既往無心衰病史，首次發生的急性心衰，約佔20%。後者指已確診為慢性心衰，由於各種誘因導致心衰癥狀[氣急和(或)水腫]加重，其中大多數需要住院治療，故臨床上因心衰住院的患者，實際上就是急性心衰患者。而少數失代償癥狀較輕的患者，可以住院也可以在門診上通過藥物劑量調整和增加利尿劑劑量獲得改善。這部分急性心衰臨床程度床邊分類在中國心衰指南中列為Ⅰ級，在歐洲心臟病學會(ESC)心衰指南中分類為"乾和暖"，在Mann主編的美國心衰教科書(《Braunwald心臟病學》的姐妹卷)中列為A級的患者，約佔急性心衰10%～15%。

二是慢性穩定性心衰。患者特點是基礎藥物如血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑應用已達到目標劑量或最大耐受劑量；液體瀦留已消除或顯著改善，患者已處於"乾重"狀態；患者心衰癥狀已消失，心功能可評估為Ⅰ級，或病情嚴重、病程長、心功能無法達到Ⅰ級的患者，癥狀也得到明顯緩解，心功能可穩定在Ⅱ級狀態。此外，此類心衰患者的B型利鈉肽(BNP)/N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水準較治療前基線水準的降幅應≥30%；基線ST2水準升高的，也應降至正常水準。顯然，這也是心衰臨床治療有效應達到的目標。

三是慢性過渡期心衰。採用"過渡期"這一表述，旨在說明這一時段的患者，其臨床狀態正是介於急性心衰和慢性穩定性心衰之間，是極不穩定的，可以出現失代償癥狀，轉變為急性心衰，需要再次住院，甚至發生死亡；但也可以逐漸向好的方向演化，轉變為慢性穩定性心衰。美國學者十分重視這一時段心衰患者的處理，並專門制定了出院後心衰患者管理和出院轉移管理指南。這一過渡期有多長久？視患者具體狀況而定，在很大程度上也取決於治療的有效程度。過渡期短的患者可較快進入穩定期並長久處於穩定狀態，其預後較好。在過渡期的早期，亦即急性心衰出院至3個月即為國外學者所稱的"易損期"。

易損期患者：

一個值得關注的心衰人群

易損期屬高危期。研究顯示，急性心衰患者出院後早期死亡和再住院風險較穩定期顯著增加，其中易損期患者的死亡率和再住院率分別高達15%和30%。CHARM研究事後分析顯示，心衰住院患者出院後1～3個月全因死亡的風險較未住院心衰患者增加4～6倍，且以心衰惡化死亡事件為主要原因。Chun等回顧了8 543例有住院病史的心衰患者，發現30%的再住院發生在出院後2個月內，因此把這一心血管不良事件高發的時期稱為心衰的"易損期"。

易損期管理臨床意義重大。急性心衰的處理是有規可循的，通常十分重視出院前的處理，要求消除水腫、穩定血流動力學狀態，保護腎功能、糾正電解質紊亂(包括低鈉血症)；要監測和評估正在應用的藥物治療效果，儘快啟動標準治療方案，包括ACEI、β受體阻滯劑和螺內酯(即中國心衰指南推薦的"金三角"方案)，並遞增劑量。出院仍要求繼續堅持上述的各項處理並達到優化。如果出院後患者不能儘早達到穩定狀態，對患者整個病程必定十分不利，因為心衰是一種慢性進行性疾病，即使初始的心臟損害已經緩解或消失，仍會持續和進行性發展，目前尚無法使之完全停頓和逆轉。每一次失代償均使心衰進展加速，周而復始，最終就會進入到難治性和終末期心衰階段。在遏阻心衰進展上易損期處理是一個關鍵的節點，而長久以來易損期治療效果不理想也就成為心衰全程治療的一個瓶頸。提出這一問題，研究並解決之，也就成了心衰治療的重要目標。這應該也就是倡議易損期概念學者們的初衷。

易損期出現高風險的原因。已知的原因是多方面的：EVEREST研究多因素分析表明，收縮壓低、低鈉血症、血肌酐水準高、NT-proBNP和醛固酮水準增高均為獨立的死亡風險預測指標，這一結果提示易致死亡患者往往基礎狀態差，血流動力學不穩定、腎功能損害、神經內分泌過度激活以及電解質紊亂。這些問題是我們已知和熟悉的，上述關於出院前後患者的處理，其重點即在此，但未奏效，其原因何在？是否還有被忽略的其他因素？

心率管理：

一個心衰治療的新理念

易損期心率值得關注。EVEREST研究回顧分析4 133例因心衰惡化入院的患者，觀察到出院後3個月內死亡患者的平均心率顯著高於存活3個月以上患者，心率增快是一個獨立的預測指標，在3個月內死亡的高危患者大多數心率>80次/min。GWTG心衰註冊研究回顧分析出院後30天內心率≥75次/min組患者，觀察到心率每增加10次/min，死亡風險增加30%，提示心率增快是心衰患者近期死亡的預測因子。法國多中心前瞻性OFICA研究發現，急性心衰入院時基線心率偏快(>80次/min)患者1年死亡率比心率偏慢(<64次/min)患者增加41%，提示心率增快也是心衰患者長期死亡的預測因子。

易損期患者心功能差和心率偏快兩者並存，是此期患者的臨床特點之一。持續的心率增快導致心肌收縮力下降、左心室後負荷增加、心臟舒張期縮短則導致心肌供血減少，使心功能不全加重。此種狀況近期可加重患者呼吸困難和外周水腫的癥狀，遠期會加速心肌重構和心衰的進展，增加死亡和再入院的風險。反過來，心功能不全的加重又可以通過交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活使心率進一步加快，形成惡性循環。顯然，心率增快已不能簡單看作心衰的一種普通的臨床癥狀和心功能的一種代償表現，而應視為必須加以管理的防止心衰進展的一個新靶標。因此，易損期這一階段除了傳統的積極控制心衰病因和誘因，應用可改善預後的藥物，消除液體瀦留，穩定血流動力學狀態，矯正各種合併症外，也應重視患者的心率管理。提高對這一新理念的認識並採用積極有效的舉措，對於提升我國心衰患者長期治療效果具有重大的戰略意義，易損期的適宜心率。加拿大安大略省醫院觀察9 097例出院心衰患者，在校正EFFECT-HF研究全部危險變數、性別、入院心率、左心室射血分數(LVEF)、心功能NYHA分級、心衰病因(缺血、高血壓、心臟瓣膜疾病及其他)、既往心肌梗死以及出院時的藥物治療等變數後，結果顯示，出院時心率控制在61～70次/min死亡風險最小，為較為理想的範圍。

聯合伊伐布雷定：

一種心衰治療和心率管理有效的新方案

易損期心率管理的藥物。心衰治療中可用來管理心率的藥物傳統只有β受體阻滯劑。洋地黃類藥物具有的類迷走神經效應可以輕度降低心室率，但降幅很小。既往DIG研究顯示地高辛並未降低心衰的遠期死亡風險。最新ARISTOTLE研究事後分析顯示，對於合併心房顫動的心衰患者，新使用地高辛組遠期死亡風險是對照組的1.58倍(P＝0.01)。因此，地高辛在心衰治療中地位堪憂，在心衰的心率管理上也難當大任。β受體阻滯劑是慢性心衰治療的基石，也是標準治療方案"金三角"的主要成員之一，其地位不容置疑。臨床應用β受體阻滯劑存在的一個疑問是，應該劑量達標還是心率達標？通常採用劑量達標，即要求達到目標劑量或最大耐受劑量，但又要求使患者靜息心率達到55～60次/min。這其實是存在矛盾的。達到目標劑量的患者，心率未必達標；反之，心率達標的患者，未必需要用到目標劑量。如何看待這一問題？根據17項研究的薈萃分析結果表明，β受體阻滯劑降低死亡率的獲益主要與心率降低相關，而與β受體阻滯劑的劑量，患者性別、年齡、心衰病因、LVEF等無關。

β受體阻滯劑的局限性。在臨床實踐中由於易損期患者剛逃出急性心衰的桎梏，心功能低下，β受體阻滯劑有誘發和加重心衰的風險，其劑量很難遞增，較小劑量又不足以有效控制心率。中國心衰患者註冊登記研究(China-HF)提示，中國心衰患者出院時心率控制不佳，平均心率(75±12)次/min，β受體阻滯劑使用率僅為50.6%。

伊伐布雷定可以彌補β受體阻滯劑的不足。伊伐布雷定降低心率療效與β受體阻滯劑相仿，也可以通過降低心率來改善心肌收縮力、降低後負荷、改善左心室充盈和冠狀動脈灌注，有利於衰竭心臟的心肌儲備能力的恢復。但在作用機制上伊伐布雷定是一種單純降低心率的藥物，不會影響心肌收縮力和心肌傳導，而且延長心臟舒張期的效果更佳，在降低心率的同時增加每搏輸出量，不改變患者的心輸出量，對患者血壓也無影響。這些作用特點決定了該葯應用於易損期效果與β受體阻滯劑迥異，不會產生不良的血流動力學影響，不會加重和誘發心衰。

伊伐布雷定的長期療效已獲充分肯定。在常規治療基礎上長期應用伊伐布雷定組(隨訪22.9個月)，較安慰劑組平均心率下降13次/min的同時，主要複合終點心血管死亡或因心衰入院的風險顯著下降18%(SHIFT研究)。該研究的中國亞組主要複合終點降幅達44%，提示該葯很適宜應用於中國的心衰患者。此外，SHIFT研究超聲心動圖亞組分析顯示，聯合伊伐布雷定治療8個月，左心室收縮末容積和左心室舒張末容積指數下降幅度均顯著高於對照組，提示該葯的有益治療效果，其機制可能是逆轉或阻遏了心肌重構的進展。因此，該葯已得到了歐洲急慢性心衰診斷和治療指南(2016年)、美國心衰指南更新(2016年)、以及中國心衰指南(2014年)的推薦。

伊伐布雷定在易損期初試獲益。研究顯示急性心衰出院後患者卡維地洛聯合伊伐布雷定組對比卡維地洛單葯組，心率降低和NYHA分級改善均更顯著，而且聯合伊伐布雷定組最終卡維地洛耐受的劑量更高。西班牙的ETHIC研究顯示，急性心衰入院的患者24～48 h時病情穩定後聯合伊伐布雷定，隨訪到出院後4個月較對照組LVEF顯著提高6.7%，BNP水準顯著降低53.2%。SHIFT研究事後分析顯示，心衰患者首次出院後聯合伊伐布雷定組3個月內再入院率顯著降低21%。INTENSIFY研究中慢性心衰患者聯合伊伐布雷定治療4個月後，存在呼吸困難、外周水腫等心衰癥狀的患者比例從22.7%下降到5.4%。這些探索性研究清楚表明，伊伐布雷定的應用並不與β受體阻滯劑相悖，反而可使β受體阻滯劑用得更好；因心功能不全有的患者原來不能應用的，隨心功能改善後可以加用了；原來只能用小劑量的，現在劑量可以增加了，對β受體阻滯劑耐受更好了。顯然，兩葯的聯合是"兄弟搭檔"，是心衰治療(尤其易損期)和心率管理的優化方案，值得積極推薦。希望中國學者加強這方面的臨床研究以獲得中國證據，積極開展和擴大真實世界中的註冊登記研究，積累中國資料和中國經驗。