一例EGFR突變小細胞肺癌患者的全程管理

病史概述

患者：高XX，男，82歲。

吸煙史：20包/年，已戒40年。

PS=1分

入院時間：2015-05-05

主訴：胸悶、乏力3個月。

現病史：

3個月前，無明顯誘因出現胸悶、乏力，活動後加重。無發熱、咳嗽、咯血，未診治。2天前至當地醫院行胸部正位示左肺陰影。為進一步診治來我院。發病以來，食慾差，小便正常，睡眠精神可，體重下降2 Kg。

入院查體：

胸部CT：左上肺沿肺舌段支氣管見不規則軟組織影，邊緣分葉，最大截面約39.81 mmⅹ42.55 mm，增強後輕度強化，內可見無強化壞死區，腫塊牽拉鄰近胸膜，內緣與左肺支氣管及左肺動脈關係密切。

骨掃描：第10胸椎骨代謝明顯活躍，考慮轉移。

頭顱MRI：未見轉移徵象。

首次活檢：

2015-05-06 行CT引導下肺穿刺活檢。

2015-05-12 診斷為：左肺腺癌，中分化，T2bN1M1 Ⅳ期，EGFR 21外顯子L858R突變型。

一線治療方案

• 用藥方案：吉非替尼開始治療時間：2015-06PFS 1=12.5個月療效評價：

吉非替尼一線治療12.5個月後：

二次活檢：

2016-06-07 外周血ctDNA檢測顯示：EGFR L858R、T790M均陰性。

組織檢測：EGFR L858R突變（+）、合併T790M突變（+）。

二線治療方案

• 用藥方案：奧希替尼開始治療時間：2016-06PFS 2=13個月療效評價：

奧希替尼治療之後再進展。

第三次活檢：

2017-08-19 進行第三次原發灶肺組織活檢。

組織二代測序（NGS）：L858R突變，豐度27.02%，合併T790M突變，豐度9.05%。

三代EGFR-TKI治療之後再進展：繼續奧希替尼

PFS 3=6個月

影像學評價：原發灶穩定。

癥狀出現：咳嗽、乏力、悶氣、胸背部疼痛。

全身骨顯像掃描示：骨轉移加重。

第四次活檢：

肺穿刺組織活檢，NGS檢測結果：

診療經過：

專家點評

目前，EGFR突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者首選EGFR-TKI靶向治療。但大多數一/二代EGFR-TKI在治療9-13個月後會發生耐葯，已成為臨床迫切需要解決的問題。奧希替尼是第三代不可逆性EGFR-TKI，能夠抑製EGFR敏感突變和EGFR T790M耐葯突變，且具有良好的抗中樞神經系統（CNS）轉移的活性。基於III期FLAURA臨床研究，與目前標準一線治療（厄洛替尼或吉非替尼）相比，對於局部晚期或轉移性NSCLC患者，奧希替尼降低了54％的疾病進展或死亡風險，中位無進展生存期（PFS）達到18.9個月，且不論患者是否伴有CNS轉移均有一致獲益。奧希替尼現已被美國FDA批準為EGFR突變的轉移性NSCLC患者的一線標準治療。

本例患者初始基因檢測顯示EGFR 21外顯子L858R突變，一線口服吉非替尼PFS達12.5個月，後肺部病灶進展，提示患者耐葯。後經組織學檢測，證實存在T790M突變，遂改用奧希替尼治療，治療13個月後疾病緩慢進展，第三次組織活檢依然顯示L858R合併T790M突變，繼續口服奧希替尼治療6個月後，原發灶穩定，但癥狀惡化，骨轉移加重，提示患者耐葯。再次活檢提示T790M突變消失。目前，患者總生存期已超過36個月，總體靶向治療取得了比較好的療效。

奧希替尼繼發性耐葯機制主要包括C797S突變、HER-2擴增、MET擴增、MAPK1擴增、RAS信號通路激活以及NSCLC向SCLC的組織學轉換等，其中T790M消失亦是奧希替尼耐葯的機制。下一步的全身治療計劃可綜合患者的整體情況制定。目前，後續還沒有標準治療方案，可選擇的治療方案有化療、TKI+抗血管生成藥物、免疫治療等。

目前，國內外共識/指南均推薦NSCLC患者均應進行EGFR突變檢測，對EGFR-TKI治療進展後的NSCLC患者應再次檢測明確T790M、MET、HER2等基因的狀態。國內外共識/指南均強調對於TKI耐葯患者應先行組織活檢，血液檢測可作為有效補充。該病例最大的亮點是每次疾病進展都有再次活檢的組織學依據及基因檢測來指導治療方案的調整，保證了患者獲得確切的治療獲益。