奧希替尼（AZD9291），商品名泰瑞沙，適用於既往經EGFR-TKI治療時或治療後，出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR-T790M突變陽性的，局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。
作為第三代EGFR-TKI藥物，奧希替尼的出現，及時解決了肺癌患者一、二代藥物耐葯的問題。但儘管如此，患者使用奧希替尼一段時間後仍然會出再次耐葯的情況。到那個時候該怎麼辦？本文結合國內診療規範和國際研究成果，梳理了奧希替尼耐葯的發生機理和發生後的應對方案，希望能為有需要的患者提供幫助。
奧希替尼的治療原理
癌症的本質是一種基因病，幾乎所有的癌症，都起源於細胞本身的基因變異導致的生長失控。
在肺癌中，有一種分類叫做EGFR基因突變型肺癌，它在我國的肺癌患者中很常見。一項研究顯示，51.4%的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變，在不吸煙腺癌患者中更是高達60%。
EGFR基因的作用是控制細胞合成一種叫表皮細胞生長因子受體的細胞「零件」，這種「零件」就是EGFR，它原本的作用是與體液中的表皮生長因子（EGF，一種促進縱橫諜海的多肽）結合，從而啟動一系列生化反應，促進細胞合成DNA和進行有絲分裂。
當細胞的EGFR基因發生突變，細胞合成的EGFR就會出現問題，持續向細胞發送分裂「信號」，導致細胞無限制地增殖，並且逃避凋亡。其結果就是惡性腫瘤。
為了治療這種肺癌，科學家們已經發明了三代專門抑製突變型EGFR的藥物——EGFR TKIs。它們可以針對突變的不同類型，靶向結合癌細胞上的EGFR，從而達到控制腫瘤生長、阻止腫瘤血管生成並誘導癌細胞衰亡的作用。
在奧希替尼誕生之前，第一代和第二代EGFR TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）的應用，已經將具有EGFR突變(除20號外顯子插入突變)的非小細胞肺癌患者的無進展生存期，從化療能達到的5個月延長至9個月以上。
儘管EGFR TKIs的出現給肺癌治療帶來了革命性的突破，但患者在接受EGFR TKIs治療9~11個月後疾病仍會進展。其中有超過60%的患者是因為EGFR基因產生了新的突變——T790M突變。這種突變進一步改變了EGFR的結構，導致患者對第一代或第二代TKIs耐葯。
第三代TKIs奧希替尼的出現，正是為了解決這個的問題。奧希替尼是不可逆的EGFR抑製劑，可抑製EGFR-TKI敏感和T790M耐葯突變導致的癌症進展，同時也能針對19、21號外顯子突變。研究顯示奧希替尼給患者的帶來的中位無進展生存期高達18.9個月，而吉非替尼和厄洛替尼只有10.2個月。EGFR突變型肺癌患者的壽命，再次延長了8個月！
2019年NCCN指南、歐洲EMSO指南、泛亞EMSO指南及日本肺癌指南，已經在更新中一致推薦奧希替尼作為EGFR突變非小細胞肺癌患者的一線首選用藥，體現了全球醫生患者對該葯的認可。
2017年5月泰瑞沙在中國正式上市。2018年10月，泰瑞沙進入國家醫保目錄，並且價格下降了70%，讓更多國人可以用得起這種「救命葯」。
儘管奧希替尼解決了T790M突變導致的一、二代TKIs耐葯，但應用一段時間之後，再次發生的耐葯仍然是一個不可避免的問題。
奧希替尼的耐葯機制
目前已經發現了一系列奧希替尼的耐葯機制，常見的類型有EGFR C797S突變、MET基因擴增等，主要包含以下三類：
1、EGFR基因再次突變
奧西替尼通過不可逆地結合於EGFR C797位點，克服了T790M突變產生的耐葯。而用藥一段時間後，繼發的EGFR基因C797S突變會再次產生耐葯。當T790M與C797S突變同時發生時，分為兩種情況，順式突變（突變位於相同等位基因）和反式突變（突變位於不同等位基因）。
此外，在治療過程還可能會產生其他EGFR第二位點突變，包括EGFR L718Q，L844V，L798I，L692V，E709K等。不同TKIs對於EGFR第二位點突變型的敏感性以及用藥順序對治療結果的影響還有待進一步研究。
2、與其他旁路通路相關的耐葯機制
除了EGFR多位點突變所產生的耐葯，還有部分在EFGR TKIs使用早期就已產生耐藥性的患者，可能存在其他旁路通路的激活。尤其是T790M突變克隆減少甚至被完全清除後，腫瘤細胞仍持續增值，表明其存在其他耐葯機制或者依賴於EGFR之外的其他通路。
具體可能包含EGFR擴增，HER2擴增，MET擴增，HGF表達，PIK3CA突變，PTEN缺失，KRAS突變，NRAS突變，BRAF突變，MAPK1/AKT3過表達，FGF2-FGFR1環突變，IGF1R激活、基因融合，以及RB1/p53缺失等。
3、小細胞轉化
患者從非小細胞肺癌轉化成了小細胞肺癌，從而發生的耐葯。
這麼多的機制，每一樣都足以引發奧希替尼耐葯，除此之外，一個患者身上常常可以有兩種或更多機制同時存在，幾十位耐葯患者中可能存在幾十種不同的機制組合，這無疑大大增加了科研難度。
奧希替尼耐葯的治療方案
癌症固然可惡，我們的醫生和科研人員也不是吃素的。在他們的不懈努力下，幾乎每個月，都會有新的研究進展見諸報端，每一天每一秒，我們都向攻克這一難題又邁進了一步。奧希替尼耐葯，絕不是肺癌治療之路的終點！
發生奧希替尼耐葯不要怕，下面四個絕招，可助肺癌患者一臂之力：
第一招：基因檢測回馬一槍
再做一次基因檢測！再做一次基因檢測！再做一次基因檢測！
因為找到奧希替尼耐葯的真正原因，才能在下一步的治療中有的放矢，事半功倍。值得注意的是，穿刺活檢取得的腫瘤組織有限，有時並不能反映患者腫瘤的全貌，如果有條件最好同時進行組織活檢和ctDNA檢測，兩種活檢方式取長補短，相互印證方能取得完善的腫瘤信息，讓它的弱點暴露無遺。
第二招：組合療法見招拆招
再次進行基因檢測後，如果找到新的靶點，就可以考慮相應靶點的藥物治療。但是很多仍處於摸索階段，沒有大宗的研究證實，我們可以根據目前得到的一些證據來選擇用藥。
第三招：放療化療穩中求勝
如果患者屬於上表中未列出的耐葯類型，尚無合適的靶向方案，接受化療是可靠穩妥的治療方案，如果僅是局部耐葯，放療等局部治療方案也是可行的。放化療可控制病情快速進展，為患者嘗試其他試驗性治療方案爭取時間。
第四招：免疫療法奇招製敵
儘管二線治療的數據顯示，對於EGFR陽性的非小細胞肺癌患者，PD-1/PD-L1單葯治療的有效率不高。但有研究證實，經歷多線靶向治療、化療後的EGFR突變患者腫瘤PD-L1表達可能會提高，這部分PD-L1高表達患者仍有可能從免疫治療中繼續獲益。
奧希替尼耐葯患者在進行腫瘤基因檢測的同時，可進行PD-L1免疫組化檢查，若結果顯示PD-L1表達陽性，且無免疫治療的禁忌症，可嘗試接受免疫治療。
結 語
奧希替尼耐葯不可怕，可怕的是喪失了戰勝癌症的信心與決心。已經發生的，是在短短幾十年裡，人類對於癌症的對抗手段就已經從以手術、放化療為主的「割草式」襲擊，進化到了以靶向葯、免疫療法為代表的分子級別的精準打擊，癌症患者的平均生存期不斷延長。而即將到來的，讓我們想像不到的驚喜，隨時可能成為現實。
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作者：春風健康臨床患者招募諮詢、海外醫藥信息諮詢服務機構總編 - olof
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