從指南變遷看克羅恩病診療模式的發展：美國胃腸病學會臨床指南解讀

觀察不同時期克羅恩病診治指南的變遷，可以了解其診療模式的發展趨勢，從而指導醫生的臨床實踐，不斷改善患者的治療結局。

克羅恩病（Crohn』s Disease, CD）是一種病因不明的特發性炎症性疾病，受遺傳、免疫功能和環境影響。在過去幾十年裡，雖然CD的發病率持續上升。但它的治療選擇也在迅速增加。

2009年，美國胃腸病學會（ACG）首次發布了CD的臨床診治指南（以下簡稱「舊版指南」）。其後近10年裡，隨著多種創新藥物的出現，CD的誘導治療、優化治療和疾病監測模式經歷了相當大的發展，同時也越來越關注患者的需求和意願。

2018年3月，ACG時隔9年發布了新版「CD臨床診治指南」（以下簡稱「新版指南」），與舊版指南相比出現了較大變化，更新了很多內容。本文總結了新版指南的變化和更新之處，供廣大臨床醫生參考。

CD的自然病程具有慢性、進展性和破壞性的特點。多達50%的患者，會在診斷後20年之內出現腸道併發症（狹窄、膿腫、瘺管或蜂窩織炎）。

舊版指南分為腸道CD和瘺管型CD兩個部分進行闡述；新版指南未分別闡述。

簡要說明

1.迴腸、回結腸或近端消化道受累的患者，比結腸孤立病變的患者更容易發展出現腸道併發症。病變區域廣泛和深度潰瘍，是發生腸道併發症的風險因素。

新增內容：強調了迴腸、回結腸或近端消化道受累患者更容易發展出現腸道併發症

2.經過長時間觀察，只有20%至30%的CD患者病程表現為不進展或進展緩慢。因此，大多數患者需要積極治療，充分控制腸道炎症。

明確了疾病進展緩慢的患者比例。

3. 疾病快速進展的高風險因素，包括：診斷時年齡小、初始腸道受累廣泛、迴腸/回結腸受累、嚴重肛周/直腸病變、存在穿透或狹窄性病變。內臟脂肪肥厚可能是增加穿透性病變的風險標誌。

新增了疾病快速進展的高風險因素。

4.CD的癥狀與活動性炎症並無直接關聯，因此癥狀不應該是唯一的治療參考依據。應定期進行內鏡或影像學客觀評估，以避免治療不足或過度治療。

突出了內鏡和影像學客觀評估的重要性。

5.在沒有使用免疫抑製劑或生物製劑的情況下，多達50%的患者會發生激素依賴和/或耐葯。

新增內容反映出免疫抑製劑或生物製劑治療的重要性。

6. CD大型腹部手術10年累積風險高達40％至55％。生物製劑治療在一定程度上可將手術率降至30%。首次手術切除後10年內需要第2次手術的風險是35%。

新增了手術風險的數據。

2 CD與腸道惡性腫瘤

新增內容：過去關於CD的腫瘤風險關注度遠不及潰瘍性結腸炎。但是隨著數據積累，研究發現，CD患者出現癌症的相對風險顯著升高。

簡要說明

1. 結腸受累的CD患者，結直腸癌的風險增加。

2. 風險因素包括：疾病持續時間、結腸受累程度、原發性硬化性膽管炎、結腸直腸癌家族史、持續結腸炎症的嚴重程度。

3. 小腸受累的CD患者，發生小腸腺癌的風險增加，這可能難以在術前診斷。

CD的診斷，應基於臨床表現、內鏡、影像學、組織病理學的特徵，進行綜合判斷。該病的特徵表現為消化道某種程度的局灶性、不對稱性、透壁性、肉芽腫性炎症。

在評估疾病嚴重程度和疾病併發症方面，不同種類的實驗室檢查是互補的。其中內鏡檢查是一個重要的緩解。新版指南推薦了CD內鏡嚴重程度指數（CDEIS）和CD簡單內鏡評分（SES-CD）評分系統。

一. 內鏡檢查

簡要說明

1.上消化道內鏡檢查，應僅在有上消化道癥狀和體征的CD患者中進行。

新增內容：建議減少不必要的上消化道內鏡檢查。

2.小腸鏡檢查，不是疑似CD患者的常規診斷檢查手段，但可能對需要小腸組織活檢取樣的患者，提供額外診斷信息。

新增內容：提出了小腸鏡檢查雖不是常規診斷手段，但能進行小腸活檢取樣，提供更多診斷信息。

臨床建議

1．結直腸腫瘤風險特別高的患者（異型增生病史，原發性硬化性膽管炎），在結腸鏡檢查期間應使用染色內鏡檢查。

2．與傳統的標準清晰度白光內鏡相比，染色內鏡可以提高結直腸異型增生的診斷率（有條件的推薦，證據水準低）。

有研究發現，與標準的白光結腸鏡檢查相比，染色內鏡對異型增生的檢出率增加。因此新版指南增加了染色內鏡的推薦。

3．對於接受結腸鏡癌變監測的患者，如果內鏡醫師能夠進行高清晰度的白光內鏡檢查，那麼目前的證據不足以推薦使用染色內鏡進行監測（有條件推薦，中等水準的證據）

新版指南指出，如果內鏡醫師可以使用高清晰度的白光內鏡，尚沒有足夠的證據支持使用染色內鏡檢查替代白光內鏡，用於炎症性腸病（IBD）結直腸腫瘤的監測。

4．經過充分訓練可自如操作色素內鏡檢查的內鏡醫師，在IBD癌變監測的過程中，可以不進行隨機活檢，隻進行靶向活檢（有條件的推薦，非常低水準的證據）。

新增內容：多項研究發現，隨機活檢發現異常增生的概率極低，為0.1％至0.2％，而靶向活檢對異型增生的檢出率非常高，甚至高達為80％至90％。因此，接受過染色內鏡充分訓練的內鏡醫師，可以單獨依靠靶向活檢進行癌變監測。

二. 影像學研究

簡要說明

1．計算機斷層掃描腸造影（CTE），對於檢測CD患者的小腸病變是敏感的，與磁共振腸造影（MRE）相當。

新增關於CTE和MRE敏感性的比較。

2．盆腔MRI和/或超聲內鏡技術，可用於進一步評估CD患者肛周病變和直腸周圍膿腫。

新增內容：關於評估CD患者肛周病變和直腸周圍膿腫的推薦。

3．如果懷疑腹腔內膿腫，應進行腹部和盆腔的橫斷面成像。

新版指南推薦使用橫斷面成像診斷腹腔內膿腫。

三.CD疾病活動的監測

CD 「達標治療」的概念，是使用臨床和客觀炎症指標的變化，來確定疾病緩解。隨著CD相關藥物治療不斷發展，「達標治療」的概念變得更加可以實現。

簡要說明

1. 血清C反應蛋白（CRP）水準並不特異性地反映CD的炎癥狀態，但連續檢測CRP水準可以監測疾病活動，可用於評估對治療是否應答。

舊版指南認為CRP是評估疾病活動有效的試驗實驗室指標。但新版指南否定了CRP水準可以準確反映CD的炎癥狀態。

2. 在監測某些小腸CD患者的治療反應時，可考慮定期進行橫斷面成像檢查（CTE、MRE）。

目前，研究人員已經開發出MRI炎症評分，利用連續MRI檢查評估對治療的反應。因此新版指南推薦了使用CTE或MRE監測小腸CD的治療反應。

3. 通過內鏡檢查確定黏膜癒合，是CD的治療目標。

CD的疾病管理1. 疾病管理的一般原則

CD治療方案的制定，建議綜合考慮病變部位、疾病嚴重程度、相關併發症和疾病預後。根據患者疾病表現和對藥物耐受性，制定個體化治療方法。

在治療過程中，可評估炎症生物標誌物（如CRP、糞鈣衛蛋白），但不應該僅根據炎症標誌物調整治療，因為在黏膜炎症或潰瘍的情況下，生物標誌物也可能正常。

目前，治療藥物監測在克羅恩的治療中已經變得非常普遍，尤其是針對最初生物製劑治療有效，但後來藥物失效的患者。

生物製劑治療失敗，存在三種不同的機制：藥物作用機制問題、免疫介導的藥物失效，非免疫介導的藥物失效。

• 當患者藥物濃度合適且不存在抗藥抗體，屬於藥物作用機制問題，應該考慮使用其它類別的藥物。(例如， 腫瘤壞死因子拮抗劑：抗-TNF無效的患者，應考慮抗-整合素藥物治療）

• 當患者藥物濃度偏低，且不存在抗藥物抗體，屬於非免疫介導的藥物失敗。這種情況是由藥物快速清除所導致，通常患者處於高炎症負擔。

• 當患者藥物濃度偏低，且抗藥物抗體水準偏高，屬於免疫介導的藥物失敗。

2. 判斷CD的疾病活動和預後

自舊版指南制定至今，CD的疾病活動定義已發生了變化和演變。

疾病活動包括臨床癥狀和內鏡下病變，而對CD患者預後的判斷，是綜合評估疾病平穩或快速進展的相關因素。

激素不推薦用於維持緩解，激素誘導緩解後，可使用硫嘌呤藥物維持。使用抗-TNF藥物、維多珠單抗或托法替尼誘導緩解後，推薦繼續使用相同藥物進行維持緩解。

1. CD藥物治療概述

CD的藥物治療，通常分為誘導緩解和維持治療兩個階段。

誘導緩解階段是指相對快速地（＜3個月或更短）實現對炎症的控制；維持治療階段是指長時間（超過3個月）維持緩解。

目前，可用於治療CD的藥物治療包括：5-氨基水楊酸（5-ASA）、抗生素、糖皮質激素，免疫抑製劑和生物製劑。

2. 輕度至中度CD/低風險CD的治療

新版指南提到，治療低風險/疾病進展溫和的CD患者，在臨床上是一個難題。

一方面，對中-重度CD患者有效的藥物，被證明對輕度CD患者也是有效的。但另一方面，對於低風險CD患者，承擔抗-TNF等藥物不良反應的風險和高昂的治療費用，可能也是不合理的。

飲食療法可能對某些CD患者有效，然而，這些益處並不持久，在恢復正常飲食後CD癥狀和活動性炎症會再次發生，因此只能視為誘導治療的輔助手段。

臨床建議

1.對於活動性CD患者，與安慰劑相比，口服美沙拉嗪不能用於誘導緩解和實現黏膜癒合。因此，不應使用口服美沙拉嗪治療活動性CD患者（強烈推薦，中等證據水準）。

明確了不推薦美沙拉嗪用於活動性CD的治療

2.甲硝唑治療腸腔炎症型CD的治療效果與安慰劑類似，不應作為主要的治療藥物（有條件推薦，證據水準低）。

明確了甲硝唑無效，而舊版指南推薦對於柳氮磺胺吡啶無效的患者，可以選擇甲硝唑10-20 mg/kg/天。

3.環丙沙星治療活動性腸腔CD的療效與美沙拉嗪相似，但在誘導CD緩解方面並不優於安慰劑，不應用於治療腸道炎症性CD（有條件推薦，證據水準非常低）。

明確了不推薦環丙沙星用於CD治療。

4.對於疾病進展風險低的輕中度CD患者，可以使用止瀉藥、非特異性藥物和飲食乾預以緩解癥狀，同時仔細觀察炎症惡化或疾病進展（強烈建議，證據水準低）。

新增了特殊情況下的治療建議。

3. 中度至重度CD/高度風險CD的治療

（1）糖皮質激素

口服糖皮質激素可短期使用，以緩解癥狀。但全身性糖皮質激素無法用於CD患者的維持治療。

值得注意的是，新版指南提出糖皮質激素會促進CD穿透性併發症（膿腫和瘺管）的發展，在這種類型的患者中屬於相對禁忌。

（2）免疫抑製劑

硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤是治療CD的有效藥物，應考慮用於患者的維持緩解。在初次使用硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤之前，應考慮進行巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）檢測。

（3）抗-TNF藥物

抗-TNF藥物（英夫利西單抗，阿達木單抗，賽妥珠單抗）應該用於糖皮質激素治療效果不佳的CD患者。

（4）抗-整合素藥物（特異性控制淋巴細胞向消化道遷移）

臨床建議

1.對於中度至重度活動性CD患者，不論是否聯合免疫抑製劑，抗-整合素藥物（維多珠單抗,）均是有效的治療藥物，可用於誘導CD癥狀緩解（強烈推薦，高水準的證據）。

新版指南增加了抗-整合素藥物，與傳統抗-TNF藥物一樣，共同作為中度-重度CD患者誘導緩解的一線生物製劑治療。

（5）其他藥物

環孢菌素、霉酚酸酯和他克莫司，不應該用於CD的治療（強烈推薦，中等水準的證據）。

由於無法維持緩解和明顯的不良反應，糖皮質激素不適和用於CD的長期治療。應該考慮使用巰基嘌呤、甲氨蝶呤、抗-TNF藥物、維多珠單抗等進行維持治療。

簡要說明

1.對於一些輕度無癥狀（靜默型）的CD患者，可以選擇不進行維持治療。

新增內容，明確了對於一些無癥狀且無疾病進展的患者，可以不進行維持治療。

2. 抗-TNF單葯治療可有效維持緩解，但由於藥物免疫原性和潛在的失效風險，維持治療應考慮聯合硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤或甲氨蝶呤（強烈推薦，證據水準中等）。

新版指南提到抗-TNF藥物免疫原性和潛在的失效風險的問題，明確推薦抗-TNF藥物維持治療時聯合免疫抑製劑。

3.對於維多珠單抗誘導緩解的CD患者，應使用維多珠單抗維持治療（有條件推薦，證據水準中等）。

新增的內容，明確維多珠單抗可以用於CD患者維持緩解。

美沙拉嗪在預防CD術後複發方面的作用有限，可以使用1-2 g/天劑量的咪唑類抗生素（甲硝唑和奧硝唑）、巰嘌呤、抗-TNF類藥物預防複發。

簡要說明

1. 對於存在複發風險因素的CD患者，小腸切除術後建議進行預防性治療。

2. 在開始CD治療時，就應考慮其術後複發的危險因素。

臨床建議

1. 巰基嘌呤可用於預防CD術後臨床和內鏡複發，療效優於美沙拉嗪或安慰劑。但巰基嘌呤不能有效預防重度內鏡複發（強烈推薦，證據水準中等）。

新版指南明確了巰嘌呤預防CD複發的療效優於美沙拉嗪或安慰劑。而舊版指南提到硫唑嘌呤的療效和美沙拉嗪沒有顯著差異。

目前，IBD的治療和疾病管理正進入「精準治療」時代，並開始探索預測治療應答的因素。

在未來，IBD 患者生物製劑的選擇，可以基於患者個體的特定獲益/風險，基於特定組織特徵和可靠的生物標記物，選擇更合適的生物製劑，並能在整個治療過程中進行調整。

未來醫生治療IBD的藥物選擇一定會增加，並識別更有效的生物製劑，以不同作用機制的藥物來治療IBD。如果最初的生物製劑治療失敗，患者可以更合理地轉換到另一種藥物，甚至不同機制生物製劑的聯合治療也可能成為現實。

此內容，是舊版指南沒有的新增部分。

維多珠單抗（選擇性地抑製α4β7整合蛋白與黏膜地址素細胞粘附分子-1的相互作用。由於α4β7整合蛋白特異性在消化道表達，因此維多珠單抗特異性地阻止淋巴細胞遷移至腸道，從而抑製腸道炎症。

1． 用於中度至重度CD/高度風險CD的治療

抗-整合素藥物可用於治療中度至重度活動性的成年CD患者。

對於具有中度至重度活動性CD患者，維多珠單抗（無論是否聯用免疫抑製劑）均比安慰劑更有效地誘導臨床應答、臨床緩解和實現黏膜癒合。

中重度CD患者通常對抗-TNF藥物或免疫抑製劑療效不佳、失效、不耐受，或者表現出對糖皮質激素的依賴。接受維多珠單抗治療的活動性CD患者，儘管已經使用過糖皮質激素、巰基嘌呤、甲氨蝶呤或抗-TNF藥物治療，但仍表現出顯著的療效，達到臨床應答，臨床緩解和激素緩解。

需要強調的是，維多珠單抗可以作為中重度CD的一線治療藥物，而沒有建議在上述藥物治療失敗後再使用。

對於先前抗-TNF藥物治療失敗的CD患者，達到緩解可能需要更長的治療時間。

維多珠單抗治療之前抗-TNF藥物失敗的患者，治療第10周的有效率，與之前未使用抗-TNF藥物患者治療6周的有效率相當。

2. 維多珠單抗用於CD維持治療

維多珠單抗誘導治療有效或緩解的患者，繼續維多珠單抗單葯治療可有效維持緩解。

研究顯示，對患者進行每8周一次300 mg 維多珠單抗維持治療，第54周臨床應答率和緩解率顯著優於安慰劑。由於維多珠單抗選擇性作用於腸道，不作用於中樞神經系統。因此迄今為止，還沒有任何維多珠單抗導致進行性多灶性白質腦病（PML）的報導。

註：維多珠單抗尚未在中國大陸獲批上市

參考文獻：

[1]Lichtenstein GR et al. Am J Gastroenterol. 2018 Apr;113(4):481-517.

[2]Lichtenstein GR et al. Am J Gastroenterol. 2009 Feb;104(2):465-83.