Nature綜述：肝癌的治療現狀與未來

肝癌是一類嚴重的疾病。儘管不少患者在疾病早期就得到了診斷和治療，但它的複發率依然很高。對於病情已進入中晚期的患者而言，預後更不樂觀：如果癌症擴散到了周邊的淋巴結，患者的5年生存率只有11%。當癌症擴散到其他器官後，5年生存率更是只有3%。

肝癌的主要風險之一是肝炎引起的肝硬化。作為一個肝炎大國，中國的肝癌發病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高發癌症，僅次於肺癌與胃癌。但在目前，我們對於肝癌的有效治療手段，還極為有限。

最近，《自然》子刊《Nature Reviews Drug Discovery》上刊登了一篇綜述，介紹了全世界範圍內已經獲批，以及正在研發的部分肝癌療法。在今天的這篇文章中，葯明康德微信團隊也將為各位讀者整理其中的內容。

現有的系統療法

從作用機制上看，目前的肝癌系統療法可以分為兩類，一類是「多激酶抑製劑」（MKI），另一類則是免疫療法。

目前，美國FDA已經批準了3款MKI。第一款是拜耳（Bayer）帶來的索拉非尼（sorafenib），它在2007年獲批，是首款治療晚期肝癌的一線療法。從總體生存率收益上看，它要優於安慰劑。但它的客觀緩解率（ORR）較低，只有2%。

第二款MKI同樣由拜耳帶來——2017年4月，美國FDA批準瑞戈非尼（regorafenib）上市，用於在索拉非尼的治療後，疾病依舊出現進展的患者。

▲Regorafenib的結構式（圖片來源：New Drug Approvals）

今年8月，衛材（Eisai）和默沙東（MSD）聯合帶來的樂伐替尼（lenvatinib）也得到了美國FDA的批準上市。這款新葯在一項3期臨床研究中表明，其與索拉非尼的中位總生存期相比，具有非劣效性。這也是FDA在過去十年來批準的首款能用於一線治療的系統療法。

▲Lenvatinib的分子結構式（圖片來源：By Anypodetos [Public domain], from Wikimedia Commons）

相比之下，能用於治療肝癌的免疫療法就不是那麼多。目前，只有Opdivo（nivolumab）獲批，用於曾接受過索拉非尼治療的患者。另一款重磅免疫療法Keytruda（pembrolizumab）則在今年7月獲得了治療肝癌的優先審評資格，有望在11月初獲批。

重要的在研療法

在這篇綜述中，作者們也為我們整理了一些重要的在研療法。從作用機制上看，血管生成抑製劑和免疫檢查點抑製劑依舊是主流。

這些在研新葯中，cabozantinib有望率先來到患者身邊。這同樣是一款口服的MKI。在經治的晚期肝癌患者中，相較安慰劑，它顯著延長了總生存期，達到了主要臨床終點。目前，美國FDA已經接受了這款新葯的上市申請，有望在2019年1月14日前作出批複。

由禮來帶來的ramucirumab是一款抑製血管生成的單克隆抗體，能夠靶向VEGFR2。在一項3期臨床試驗中，它同樣能延長經治患者的總生存期。但它隻適用於甲胎蛋白（AFP）表達水準較高的患者。在那些表達水準不高的患者中，它的治療效果有限。

在研管線裡，免疫療法也同樣佔據了重要地位。除了有望在本月獲批的Keytruda外，管線中還有百濟神州與新基帶來的tislelizumab，以及諾華帶來的spartalizumab。兩者的作用靶點都是PD-1，前者已經進入了3期臨床階段，後者也已進入了2期臨床研發。此外，PD-L1抑製劑Tecentriq（atezolizumab），以及Imfinzi（durvalumab）與tremelimumab（CTLA-4抑製劑）也正在臨床研發之中，Tecentriq還曾獲得美國FDA授予的突破性療法認定。

另外一些值得關注的藥物，靶向的則是其他靶點。它們包括了靶向TGFβR1的galunisertib（禮來研發），以及靶向磷脂醯絲氨酸的bavituximab（Oncologie研發）。

總結

研究人員們分析指出，依照市場份額看，目前抑製血管生成的藥物佔了統治地位，但免疫療法將在5年內有望成為治療肝癌的第一大療法。我們期待更多新葯能夠不斷問世，給全世界的肝癌患者帶來新的治療方案。

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本文題圖：123RF

參考資料：

[1] Joshua Dawkins and Rachel M. Webster et al., (2018), The hepatocellular carcinoma market, Nature Reviews Drug Discovery, DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2018.146

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