小細胞肺癌治療的困境與希望

專家介紹

河南省腫瘤醫院

大內科副主任

呼吸內科三病區主任

醫學博士，美國安德森癌症中心博士後；美國癌症研究協會（AACR）會員、國際肺癌研究會（IASLC）會員，國家衛生計生委重點研發計劃評審專家、中國抗癌協會青年理事會常務理事等。

肺癌是全球發病率及死亡率均居於首位的惡性腫瘤。近年來，我國的肺癌發病率及死亡率呈快速增長趨勢。肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）及小細胞肺癌（SCLC），其中SCLC約佔所有肺癌的15%~20%。近年來，NSCLC的靶向、免疫治療新葯等層出不窮，而SCLC的藥物治療雖有探索，但由於療效差強人意而導致其止步於化療，因而針對SCLC的相關研究值得高度重視。對此，本報特別邀請河南省腫瘤醫院王啟鳴教授對SCLC的治療現狀及相關最新研究探索進行梳理，以期為臨床及科研實踐提供參考。

SCLC是一種全身性疾病，其預後較差，5年生存率低於5%，且若患者不接受治療則其平均生存期僅為2~4個月。根據美國退伍軍人肺癌協會（VALG）的二期分期法，SCLC分為局限期及廣泛期。化療及放療仍是SCLC 的主要治療手段，根據分期診斷指導臨床治療。針對局限期T1-2，N0 SCLC患者，目前推薦採用手術+輔助化療或輔助放療，而對於超過T1-2，N0的局限期SCLC患者，根據不同的體力狀況評分，採取化療±同步或序貫放療的治療方案。針對廣泛期患者，目前的一線治療方案主要以含鉑雙葯化療為主。不同於NSCLC患者，在SCLC的治療中，一線化療方案可選藥物有限，主要為依託泊苷+順鉑/卡鉑以及伊立替康+順鉑/卡鉑。

除化療外，局限期患者加用胸部放療可改善生存。針對化療取得完全緩解或部分緩解（PR）的局限期患者，可接受預防性腦放療（PCI），但針對廣泛期患者，近年來研究顯示PCI獲益有限，臨床需謹慎使用。

美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南鼓勵經一線治療後複發的SCLC患者，在二線首選參加臨床試驗。其他的治療方案則應根據一線治療後的複發時間，選擇不同的治療方案。

化療藥物

SCLC 是一種多因素共同作用導致的腫瘤，其發病機制較為複雜。儘管SCLC對於初始治療敏感，但多數患者在初始治療後出現複發及轉移，因此SCLC的二線乃至三線治療尤為重要。

目前，SCLC的二線治療進展緩慢，拓撲替康是國內目前首選的SCLC二線標準治療藥物（1類證據）。其他化療方案，如伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱等藥物在中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南中均為2A類證據，複發轉移患者在接受進一步化療後的中位生存時間僅為4~5個月。

近年來，節拍化療逐漸受到業界關注，2016 年日本一項順鉑聯合依託泊苷、伊立替康節拍方案對比拓撲替康單葯治療敏感複發SCLC（JCOG0605）研究結果顯示，三葯節拍方案組患者的中位總生存（OS）顯著長於拓撲替康組[18.2個月對12.5 個月，風險比（HR）為0.67，P=0.0079]，這是SCLC 二線治療多年來的首次突破，但該節拍化療方案的毒性不容忽視。節拍化療能否成為未來二線的治療選擇，仍有待進一步的探索及研究。

免疫治療

Ⅰ-Ⅱ 期CheckMate032研究

在該研究中，復治SCLC患者接受程式性死亡受體-1（PD-1）抑製劑納武利尤單抗（nivolumab）單葯或不同劑量nivolumab聯合細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）抑製劑伊匹單抗（ipilimumab）治療，nivolumab 3 mg/kg 單葯組患者（n=98）的客觀緩解率（ORR）為10%，nivolumab1 mg/kg + ipilimumab 3mg/kg 組患者（n=61）的ORR 為23%，nivolumab 3mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg組患者的ORR為19%，三組3至4級不良事件的發生率分別為13%、30%及19%，最常見的3至4級不良事件為脂肪酶增高及腹瀉。2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報告的後續研究結果表明，nivolumab聯合ipilimumab 可獲得較nivolumab 單葯更高的ORR（23% 對11%）和OS（7.8個月對4.1個月）。目前，NCCN 指南已推薦nivolumab ± ipilimumab作為SCLC的二線治療方案。

Ⅱ期Keynote 158研究

2018年ASCO年會公布了一項帕博利珠單抗（pembrolizumab）Ⅱ期籃子研究在SCLC 中的研究結果。研究納入107例SCLC患者，其中85 例（79%）既往接受過1~2 線治療，截至2017年8月23日，36例（34% ） 患者仍接受pembrolizumab 治療，中位隨訪時間為10.1個月。總體ORR 為18.7%，程式性死亡配體-1（PD-L1）陽性患者ORR 為35.7% ，PD-L1 陰性患者ORR 為6.0%。總體中位無進展生存期（PFS）及OS分別為2.0個月及9.1 個月，PD-L1陽性患者為2.1 個月及14.6個月，PD-L1 陰性患者為1.9 個月及7.7 個月。63例患者（59%）發生治療相關不良事件，並導致4 例停葯和1例死亡（肺炎）。

靶向治療

Rova-T

Delta樣蛋白（DLL3）在正常組織中正常表達，但在超過80% 的SCLC患者腫瘤組織中為高表達。抗體偶聯藥物rovalpitutu mabtesirine（Rova T）可靶向DLL3識別腫瘤細胞，並通過細胞毒藥物定向殺死腫瘤細胞。2016年ASCO年會公布的研究數據顯示，接受Rova T治療的61 例可評估複發SCLC 患者中有25%（15/61）獲得CR或PR，72%至少達到疾病穩定。在可獲得腫瘤組織標本的可評價病例中，≥50%的患者表達DLL3，其中臨床有效率為55%，12/22例患者達到CR或PR，臨床獲益率為98%，中位OS為8個月。但是，在今年3月公布的三線治療SCLC 的Ⅱ期研究結果顯示，Rova T治療有效率僅為16%，遠低於預期的40%。

Lurbinectedin

該藥物是RNA聚合酶Ⅱ的抑製劑，在腫瘤細胞轉錄過程中通常會過度活化，使得腫瘤胞在有絲分裂中畸變、凋亡、最終減少細胞增殖。日前，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予lurbinectedin（PM1183）孤兒葯稱號，用於治療SCLC。該稱號基於一項Ⅱ期多中心籃子研究（NCT02454972） ， 2018ASCO 年會公布了其中SCLC的結果。該研究納入68例複發SCLC患者，結果顯示，在61例可評估療效患者中，ORR達39.3%，其中7例患者治療後疾病穩定時間超過4個月，整體臨床獲益率（CBR）達50.8%，疾病控制率（DCR）達73.8%，中位OS達11.8個月。

安羅替尼

安羅替尼是我國自主研發的一種口服、新型多靶點小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI），其能夠有效抑製血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、c-Kit 等多個靶點，發揮抑製腫瘤血管生成及腫瘤生長的雙重作用。2018年5月，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）正式批準安羅替尼用於晚期NSCLC治療，此外，安羅替尼在SCLC、軟組織肉瘤、結直腸癌等多個瘤種的應用亦在探索過程中。

由筆者團隊參與開展的安羅替尼三線及以上治療SCLC Ⅱ 期臨床試驗（ALTER 1202） 入選了2018年第19屆國際肺癌大會（WCLC）口頭報告。該項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期研究自2017年3月至2018年5月共納入11家研究中心的120例SCLC患者，按照2︰1的比例，隨機分配患者進入安羅替尼組（n=82，口服12mg每日1次，用藥2周，停葯1周）或安慰劑組（n=38）。主要研究終點為PFS，次要研究終點包括OS、ORR、DCR、生活品質及安全性。截至2018年6月30日，結果已顯示一定PFS及疾病控制獲益，詳細結果敬請期待後續報導。

目前，含鉑雙葯化療仍是SCLC的一線標準治療。SCLC對初始治療敏感，但多數患者會出現轉移複發，拓撲替康是我國首選的二線標準治療藥物，近年來對於節拍化療多有嘗試，但其毒性較大，仍有待對最佳藥物組合、合理劑量及適用人群進行探索。免疫治療在SCLC治療中取得了一定進展，nivolumab聯合或不聯合ipilimumab已被NCCN指南推薦作為二線治療方案。此外，pembrolizumab在SCLC治療中也表現出理想的抗腫瘤活性，特別是在PD-L1陽性患者中。靶向治療方面，Rova-T在SCLC三線治療Ⅱ期研究結果未達到預期，而lurbinectedin則憑藉39.3%的ORR獲得FDA的孤兒葯稱號。

安羅替尼是我國自主研發的1.1類新葯，其在多個瘤種中均表現良好。目前，安羅替尼三線及以上治療SCLC Ⅱ期臨床試驗（ALTER 1202）已經入選2018年第19屆WCLC口頭報告，期待屆時研究數據的公布，為SCLC三線治療臨床實踐提供更多證據。