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小細胞肺癌治療領域5大新進展—抗癌管家

抗癌管家提示:肺癌分為非小細胞肺癌(NSCLC)及SCLC(小細胞肺癌),其中小細胞肺癌約佔所有肺癌的15%~20%,雖然佔比人群較少,但預後較差,5年生存率低於5%。如果患者不接受治療,那麼平均生存期僅為2~4個月。但目前的治療手段,仍然是以化療為主,相比於非小細胞肺癌的治療手段而言,顯得尤為單薄。

是不是所有肺癌新葯、新療法的研究進展都和小細胞肺癌沒有關係呢?其實不是,河南省腫瘤醫院王啟鳴教授針對小細胞的治療現狀及相關最新研究探索進行了梳理:其實,小細胞肺癌的研究不僅僅在靶向治療上所有進展,免疫療法的相關研究數據更是初顯成效。


專家介紹


王啟鳴教授 醫學博士

河南省腫瘤醫院大內科副主任呼吸內科三病區主任,美國安德森癌症中心博士後,美國癌症研究協會(AACR)會員,國際肺癌研究會(IASLC)會員,國家衛生計生委重點研發計劃評審專家,中國抗癌協會青年理事會常務理事等。


王啟鳴教授主要針對以下5大點,展開對小細胞肺癌治療目前的現狀、新葯、新療法的研究數據、成果及趨勢展開介紹。


1、近年來對於節拍化療多有嘗試,但其毒性較大,仍有待對最佳藥物組合、合理劑量及適用人群進行探索。

2、Rova-T在SCLC三線治療Ⅱ期研究結果未達到預期

3、lurbinectedin則憑藉39.3%的ORR獲得FDA的孤兒葯稱號

4、nivolumab聯合或不聯合ipilimumab已被NCCN指南推薦作為二線治療方案

5、pembrolizumab在SCLC治療中也表現出理想的抗腫瘤活性,特別是在PD-L1陽性患者中

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節拍化療是小細胞二線治療的首次突破,延長患者生存期5.7個月


近年來,節拍化療逐漸受到業界關注,2016 年日本一項順鉑聯合依託泊苷、伊立替康節拍方案對比拓撲替康單葯治療敏感複發小細胞肺癌(JCOG0605)研究結果顯示,三葯節拍方案組患者的中位總生存(OS)顯著長於拓撲替康組 : 18.2個月對12.5 個月,風險比(HR)為0.67,P=0.0079。這是小細胞肺癌二線治療多年來的首次突破,但該節拍化療方案的毒性不容忽視。


節拍化療能否成為未來二線的治療選擇,仍有待進一步的探索及研究。


節拍化療小貼士

節拍化療——超小劑量化療藥物,連續口服。節拍化療,大約從20年前開始流行,用低劑量(常規劑量的1/10-1/3)、高頻率、持續性給藥方式來治療晚期癌症;目前,在頭頸部腫瘤、乳腺癌、消化道腫瘤、卵巢癌、肺癌和攝護腺癌等多種腫瘤中,均有一定的成功案例。此外,近年的研究提示,節拍化療可以抑製腫瘤血管生成,可以促進腫瘤血管正常化,可以刺激抗癌免疫反應。

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小細胞肺癌領域3種正在探索的靶向藥物


1、Rova-T


Delta樣蛋白(DLL3)在正常組織中正常表達,但在超過80% 的小細胞肺癌患者腫瘤組織中為高表達。抗體偶聯藥物rovalpitutu mabtesirine(Rova T)可靶向DLL3識別腫瘤細胞,並通過細胞毒藥物定向殺死腫瘤細胞。百度 抗癌管家,立即加群和全國病友交流學習。2016年ASCO年會公布的研究數據顯示,接受Rova T治療的61例可評估複發小細胞肺癌患者中有25%(15/61)獲得CR或PR,72%至少達到疾病穩定。在可獲得腫瘤組織標本的可評價病例中,≥50%的患者表達DLL3,其中臨床有效率為55%,12/22例患者達到CR或PR,臨床獲益率為98%,中位OS為8個月。


但是,在今年3月公布的三線治療小細胞肺癌 的Ⅱ期研究結果顯示,Rova T治療有效率僅為16%,遠低於預期的40%。


2、Lurbinectedin


該藥物是RNA聚合酶Ⅱ的抑製劑,在腫瘤細胞轉錄過程中通常會過度活化,使得腫瘤胞在有絲分裂中畸變、凋亡、最終減少細胞增殖。日前,美國食品藥品監督管理局(FDA)授予lurbinectedin(PM1183)孤兒葯稱號,百度 抗癌管家,立即加群和全國病友交流學習。用於治療小細胞肺癌。該稱號基於一項Ⅱ期多中心籃子研究(NCT02454972) , 2018ASCO 年會公布了其中小細胞肺癌的結果。該研究納入68例複發小細胞肺癌患者,結果顯示,在61例可評估療效患者中,ORR達39.3%,其中7例患者治療後疾病穩定時間超過4個月,整體臨床獲益率(CBR)達50.8%,疾病控制率(DCR)達73.8%,中位OS達11.8個月。


3、安羅替尼


安羅替尼是我國自主研發的一種口服、新型多靶點小分子酪氨酸激酶抑製劑(TKI),其能夠有效抑製血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、c-Kit 等多個靶點,發揮抑製腫瘤血管生成及腫瘤生長的雙重作用。


2018年5月,國家食品藥品監督管理總局(CFDA)正式批準安羅替尼用於晚期N小細胞肺癌治療,此外,安羅替尼在小細胞肺癌、軟組織肉瘤、結直腸癌等多個瘤種的應用亦在探索過程中。

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免疫治療


1、NCCN 指南已推薦nivolumab ± ipilimumab作為小細胞肺癌的二線治療方案


在Ⅰ-Ⅱ期CheckMate032研究中,復治小細胞肺癌患者接受程式性死亡受體-1(PD-1)抑製劑納武利尤單抗(nivolumab、O葯)單葯或不同劑量nivolumab聯合細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)抑製劑伊匹單抗(ipilimumab)治療:

  • nivolumab 3 mg/kg 單葯組患者(n=98)的客觀緩解率(ORR)為10%

  • nivolumab1 mg/kg + ipilimumab 3mg/kg 組患者(n=61)的ORR 為23%

  • nivolumab 3mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg組患者的ORR為19%

三組3至4級不良事件的發生率分別為13%、30%及19%,最常見的3至4級不良事件為脂肪酶增高及腹瀉。


2017年美國臨床腫瘤學會(ASCO)報告的後續研究結果表明,nivolumab聯合ipilimumab 可獲得較nivolumab 單葯更高的ORR(23% 對11%)和OS(7.8個月對4.1個月)。目前,NCCN 指南已推薦nivolumab ± ipilimumab作為小細胞肺癌的二線治療方案。


2、Ⅱ期Keynote158研究


2018年ASCO年會公布了一項帕博利珠單抗(pembrolizumab、K葯)Ⅱ期籃子研究在小細胞肺癌中的研究結果。研究納入107例小細胞肺癌患者,截至2017年8月23日,34%患者仍接受pembrolizumab治療,百度 抗癌管家,立即加群和全國病友交流學習。中位隨訪時間為10.1個月,總體ORR 為18.7%。程式性死亡配體-1(PD-L1)陽性患者ORR 為35.7% ,PD-L1 陰性患者ORR 為6.0%。總體中位無進展生存期(PFS)及OS分別為2.0個月及9.1 個月,PD-L1陽性患者為2.1 個月及14.6個月,PD-L1 陰性患者為1.9 個月及7.7 個月。


在治療小細胞肺癌上,科學家們也正在做出努力,目前在靶向治療和免疫療法上的數據都有初顯成效的地方,但目前的一線治療還是以化療為主。根據美國退伍軍人肺癌協會(VALG)的二期分期法,小細胞肺癌分為局限期及廣泛期。化療及放療仍是小細胞肺癌的主要治療手段,根據分期診斷指導臨床治療。


針對局限期T1-2,N0 小細胞肺癌患者,目前推薦採用手術+輔助化療或輔助放療。


而對於超過T1-2,N0的局限期小細胞肺癌患者,根據不同的體力狀況評分,採取化療±同步或序貫放療的治療方案。

針對廣泛期患者,目前的一線治療方案主要以含鉑雙葯化療為主。


不同於N小細胞肺癌患者,在小細胞肺癌的治療中,一線化療方案可選藥物有限,主要為依託泊苷+順鉑/卡鉑以及伊立替康+順鉑/卡鉑。


除化療外,局限期患者加用胸部放療可改善生存。針對化療取得完全緩解或部分緩解(PR)的局限期患者,可接受預防性腦放療(PCI),但針對廣泛期患者,近年來研究顯示PCI獲益有限,臨床需謹慎使用。


美國國立綜合癌症網路(NCCN)指南鼓勵經一線治療後複發的小細胞肺癌患者,在二線首選參加臨床試驗。其他的治療方案則應根據一線治療後的複發時間,選擇不同的治療方案。


小細胞肺癌雖然惡性程度較高,但積極治療和沒有接受治療的患者在生存期上還是有一定差距,目前不論是在靶向治療還是免疫療法領域,小細胞的研究成果也值得讓人期待!最後說一句,小細胞的覓友們,你們也要加油啊!

來源於:CMT 肺癌專家王啟鳴、中國醫學報論壇,由抗癌管家編輯整理。

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