益生菌對人體沒那麼有益，甚至有害？！個性化定製才是「正道」

眾所周知，優酪乳中含有益生菌。然而，事實上，除了優酪乳，還能在很多地方看到益生菌的身影，比如巧克力，泡菜，嬰兒配方奶粉，甚至洗手液。為了促進消化，服用益生菌補充劑也是一種普遍的現象。

但是 9 月 6 號發表在 Cell 雜誌上的兩篇新研究卻得出了一個和我們想法相悖的結論：益生菌對人體並沒有我們想像得那麼有益，甚至會干擾腸道原有的微生物。通過在人體腸道內部的一系列實驗，研究人員發現在部分人群的消化道會阻礙益生菌的定居。他們還發現之前普遍認為的益生菌補充劑有助於抗生素治療後腸道菌群恢復其實也是不合理的，益生菌補充劑反而會延緩腸道微生物和腸道基因表達恢復到正常狀態。

但這並不意味著益生菌毫無作用。論文的一位作者，來自以色列魏茨曼科學研究學院（Weizmann Institute of Science）的免疫學家 Eran Elinav 說：「儘管從文獻角度而言，益生菌是否真正有益人體健康仍然沒有一個定論。然而，大家一直以來還是很買益生菌的『帳』。令人驚訝的是，我們發現很多健康志願者的腸道都會抵抗益生菌的定殖。這提示益生菌補充劑並不適用於所有人；相反，它們應該被個性化定製。」

圖 | Cell 雜誌發表 2 篇益生菌對腸道微生物群落作用的研究（標題分別為：常規益生菌腸粘膜定殖與宿主微生物組特性有關；益生菌損害使用抗生素後腸粘膜微生物組織的重建，但自體糞便微生物移植可促進重建）（來源：Cell）

「益生」菌：健康守護者？腸道侵略者？

在第一項研究中，研究人員通過上消化道內鏡檢查以及結腸鏡檢查在 25 名志願者對腸道區域採集微生物樣本。然後，其中的 15 位被分成兩組。第一組服用市售益生菌補充劑，第二組則服用安慰劑。然後在兩組志願者中進行上消化道內鏡檢查以及結腸鏡檢查，來評價益生菌補充劑的影響，並進行 2 個月的隨訪。

圖 | 對腸道益生菌定殖效果研究（來源：Cell）

雖然之前的研究考察過類似的問題，但他們都是通過患者的排泄物來表徵胃腸道微生物活力大小。不同的是，Elinav 團隊用腸道內部的一系列實驗直接考察菌群在腸道的定殖狀況。這將更明確的研究微生物在腸道中的真實情況。

研究人員發現，益生菌可以成功定殖在一些志願者胃腸道中，這些人被稱為「敏感者（persister）」。相反，益生菌不能定殖的人群被稱為「抵抗者（resister）」。而且，益生菌胃腸道的成功定殖與否將決定其是否會影響其人體固有微生物和以及腸道基因表達情況。現在，只需要通過考察參試者的微生物菌群和腸道基因表達譜，科研人員就可以預測他是敏感者還是抵抗者。

他們還發現，人體排泄物僅與體內微生物菌群的功能部分相關，因此以往通過排泄物反映菌群活力的相關研究很可能沒有得出準確的結果。

「儘管我們能在服用益生菌補充劑的志願者排泄物中發現益生菌的身影，但只有一部分人的腸道中有益生菌，而定居腸道才是它們真正發揮作用的前提，」Segal 說。「如果只有一小部分人是敏感者，那麼市售益生菌對人體的影響就不會像我們想的那樣普遍。我們的研究結果突出了個性化治療的重要性。」

在第二項研究中，研究人員針對益生菌是否真的能逆轉抗生素帶來的腸道菌群失調進行了深入研究。首先，科研人員對 21 位志願者進行抗生素給葯處理，然後這 21 位被隨機分成三組。第一組在給葯後不做任何處理。第二組給予第一項研究中使用的益生菌補充劑。第三組用自體糞便微生物移植法（aFMT）處理，這個方法需要事先收集志願者糞便，並從其中分離出自體微生物菌群組。

圖 | 益生菌對服用抗生素後腸道微生物群落恢復作用的研究（來源：Cell）

研究發現在抗生素處理後，服用的益生菌成功地在每位志願者的腸道中定殖了。但是在接下來幾個月的考察中，令團隊意外的是，益生菌的定殖卻抑製了志願者固有微生物菌群和腸道基因表達譜恢復到正常狀態。呈鮮明對比的是，aFMT 處理的第三組志願者的固有腸道微生物菌群和基因表達譜在幾天內就恢復了正常。

「一旦益生菌定殖了腸道，它們就完全抑製了在抗生素治療過程中被破壞的土著微生物組的回歸。」該研究的第一作者 Elinav 說。

「這告訴我們目前使用的一刀切的益生菌製劑和治療範例應該被一種結合科學、測量和技術的定製療法所取代，」Elinav 說道，並補充說，「通過這種定製方法，益生菌有更大的機會有益健康。」

「目前，人們普遍認為益生菌是無害的，並且有益於所有人，然而，這些研究結果得出了完全相反的結論：在抗生素使用後服用益生菌有潛在的副作用，甚至可能帶來長期的不良後果，」Elinav 說。「相比之下，用自己的微生物來補充腸道菌群是一種個性化，而且也符合自然規律的療法，並且可以完全逆轉抗生素對腸道菌群的破壞作用。」

圖 | 腸道微生物群落變化與多種疾病相關（來源：MIT Technology Review）

Segal 補充道，「這為益生菌個體化影響的檢測打開了一扇新的大門，也許將帶領我們從益生菌的普適消費時代轉到益生菌服用個體化定製的時代。」

那麼，這兩項研究是否就證明，益生菌是有害的，或是毫無用處呢？

腸道環境因人而異，群落調節需個性化定製

鑒於過去諸多研究都獲得了令人失望且不確定的益生菌數據，獲得如 Cell 雜誌最新刊登的研究結果並不令人震驚。

2016 年發表於 Genome Medicine 雜誌的隨機對照研究綜述得出結論，益生菌對人類大便中微生物的總體組合幾乎沒有影響。雖然還有其他研究已經推斷出益生菌導致腸道微生物群落變化的證據，但關於這些變化在健康方面可能意味著什麼？我們的微生物實際為我們做了什麼？這些數據仍然無法回答。

此外，科學家曾針對抗生素後使用益生菌進行研究，也發現補充劑無效。例如，《柳葉刀》曾發表一項研究證明，益生菌不能阻止抗生素引起的腹瀉或阻止更嚴重的抗生素相關腸道侵入者，如艱難梭菌（Clostridium difficile）。

圖 | 培養皿中的艱難梭菌，在長波紫外線下發光。（來源：MIT Technology Review）

到目前為止，這些發現並沒有阻止消費者為了改善腸道健康而減少益生菌的利潤。益生菌是一個不斷增長的市場，美國有 390 萬成年人使用益生菌或益生元。它們是最常用的膳食補充劑之一。

但這並不意味著益生菌背後的想法是錯的。近年對腸道微生物的研究已證明，腸道微生物群落對人體健康意義重大。除了對食物消化的輔助作用，腸道微生物還與肥胖的發生密不可分。最近一項發表在 Cell Metabolism 雜誌上的研究認為，通過節食後發生變化的腸道菌群，可輔助肥胖症的治療。同時，腸道微生物群落還與自閉症相關。在去年發表於 Frontiers in Cellular Neuroscience 的綜述中，研究人員提出了腸胃病與自閉症譜系障礙之間的相互作用，這其實是由於腸道微生物群落與中樞系統存在聯繫。另外，腸道微生物群落還與癌症的轉移存在關聯。去年一篇發表在 Science 雜誌的文章指出，結直腸癌與具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）之間存在強相關。具核梭桿菌可通過調節腫瘤的微環境，加速癌症發病，同時具核梭桿菌還可以促進癌細胞的轉移。

在我們的腸道中繁殖的微生物群落可以做各種有用的事情：它們可以改變我們的免疫反應，影響我們的激素分泌，保護我們免受傳染性細菌的侵害，幫助我們消化和加工食物，以及保持健康。優化和穩定這些群落會有很多好處並有助於預防疾病。

麻煩的是，儘管益生菌製造商會試圖對你強調這些好處，但目前，科學家對高度可變的微生物組的了解程度，還不足以有效地操縱微生物群落向著具有特定功能的方向發展。

好消息是，這些新的研究會提供一些有用的提示，將研究向前推進。

「這項工作有助於我們理解為什麼我們可能會看到研究之間以及研究中個體之間的巨大差異。」謝菲爾德大學的分子胃腸病學家 Bernard Corfe 說，他沒有參與這項研究。

我們每個人腸道中的微生物群落都有自己的特性，在進行微生物群落調節時，個性化的醫療方案呼之欲出。正如論文作者 Segal 所說，想要操縱腸道微生物群落向著有益於人體健康的方向發展，需要針對個體的群落進行定製，這絕非是找到所謂普適的「益生菌」，而是真正的依個人情況對症下藥。

然而，量身定製益生菌還有很長的路要走。想要操縱腸道中複雜的微生物群落，我們還需對其中的生態系統有更好的了解。這個問題的複雜程度或許遠超想像，牽涉到從人體宿主與微生物群落、群落內部各微生物之間以及飲食與腸道環境等不同方面的互動作用。