深度解讀：益生菌到底有沒有用？

內容摘要

2018年9月6日，2篇結論為「需個性化使用益生菌」和「益生菌不利於抗生素服用後菌群復原」的Cell文章將益生菌推上風口浪尖；

眾多大媒體站在了益生菌的對立面發表觀點，認為益生菌「無用」甚至「有害」；

科學界及一些益生菌行業協會給出了客觀謹慎的回應，熱心腸先生的個人朋友圈也眾說紛紜；

回歸科學證據，一些特定益生菌菌株對特定疾病是有效的，但也有一些菌株在臨床試驗中折戟沉沙；

益生菌是否有用及其安全性，都需要更多證據。

非專業人士可能關心的幾個問題

大眾可能最關心的幾個問題，在此我們基於現有的研究情況，做個簡單的FAQ：

Q：益生菌到底有沒有用？

A：這個恐怕沒有一刀切的標準答案。

有不少證據表明，特定益生菌對特定適應症是有效的，當然其功效具有明顯的菌株特異性和個體特異性。

換句話說，某個益生菌產品是否能改善特定癥狀，不僅要看用的菌株對不對路，還要看個體情況，也許對張三有用，對李四就完全無效。

不過，個性化的益生菌乾預研究才剛剛起步，目前的研究成果還無法指導消費者如何根據自身情況來挑選益生菌產品。

Q：健康人用不用吃益生菌？

A： European Journal of Clinical Nutrition 今年曾發表一篇綜述（http://www.mr-gut.cn/papers/read/1048124482），表明「健康成年人補充益生菌能否促進健康」的問題仍待研究，類似觀點在多篇論文中均可見。

Emmmmm… 所以健康人吃益生菌，自己感覺好就行~

Q：益生菌領域現在是個什麼情況？

A：大多數科學家很謹慎，有一些企業家很狂熱，媒體和消費者似乎都比較迷茫。

益生菌的概念興起至少有幾十年了，以前受限於研究手段，很少有人真去較真。現在研究工具很多，對益生菌的科學認知也在起步，對於不同益生菌的特點、功效和生物學機制的研究依舊長路漫漫。這裡面爭議頗多，需要讓子彈再飛一會兒。

雖然益生菌行業火熱，市場規模可觀，但在其中淘金風險很高，可以參考熱心腸先生的這篇文章：《益生菌產業化，有哪些系統性風險？》。

Q：腸道菌群研究又是怎麼回事？

A：腸道菌群的研究很火熱，每天都有不少新論文刊發。大量研究證明，菌群與人體健康關係密切。但菌群「厲害」不代表某些益生菌產品也「厲害」——把腸道菌群功能說成益生菌產品功能的都是大忽悠。

而且，對於腸道菌群的研究也不能過分拔高，目前對於菌群的認知大部分還停留在與健康和疾病的相關性上，真正深入因果性和機制性的研究還處於起步階段。

（非專業人士專屬內容結束）

下面正式開始我們的萬字長文，建議專業人士繼續閱讀。

益生菌大家都很熟悉，「益生」二字暗示它們對人體可能有潛在的好處。

但是近些年來，益生菌的概念逐漸有點變味了。經過別有用心的商家和媒體的炒作，益生菌逐漸被神話成「萬靈藥」，似乎很多疾病和癥狀都能靠吃益生菌來改善甚至治癒。

然而，9月6日Cell雜誌以封面研究的形式，背靠背發表了兩篇關於益生菌的重磅研究，在媒體的報導和放大下，一石激起千層浪，將益生菌推到了風口浪尖。眾說紛紜之下，大眾感到無所適從：益生菌到底好不好？還能吃嗎？該怎麼吃？

為此我們特別策劃了這篇益生菌主題文章，將來自相關媒體、專家、產業等的言論，以及益生菌領域的一些重要研究，進行整理匯總，結合我們熱心腸日報特有的短科普形式（4-5句話，200字）呈現出來。

希望能為你提供多樣化的視角，了解最近學術和大眾媒體所關注的焦點，同時也希望能或多或少地幫助你更加全面地認識益生菌。

Cell論文到底說了什麼

我們先來看看這次益生菌之爭的導火索——兩篇Cell論文究竟講了些什麼，以及熱心腸先生和專業人士在第一時間的評論：

Cell：未來趨勢——個性化益生菌乾預

Cell[IF:31.398]

小鼠和人體中，消化道菌群存在梯度變化，黏膜和腔內的菌群存在差異，均不同於糞便菌群；

益生菌通過消化道後在糞便中仍保持活性，但在小鼠腸黏膜的定植受原有菌群的定殖抵抗；

益生菌在人腸黏膜的定植情況，有明顯的個體、部位和菌株特異性，可將個體分為「易定植」和「抗定植」兩類，並可對黏膜菌群組成/功能和人腸道基因表達產生短暫而不同的影響；

乾預前的宿主和菌群特徵，而非乾預期間糞便菌群變化，可預測益生菌的腸黏膜定植。

Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features

09-06 DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.041

Cell：抗生素治療後，益生菌乾預不利於菌群復原

Cell[IF:31.398]

在小鼠和健康受試者中，分析混合益生菌乾預和自體糞菌移植（aFMT）如何影響抗生素擾動後的腸道菌群和腸轉錄組恢復；

抗生素顯著促進了人益生菌在人體腸黏膜的定植，但該作用在小鼠中較輕；

與無乾預的自發性恢復相比，益生菌明顯推遲了宿主的糞便和腸黏膜菌群的重建及宿主轉錄組的恢復，且使其難以完全復原；

而aFMT可使菌群和人體腸轉錄組在幾天內近乎完全復原；

體外實驗中，益生菌誘導的菌群抑製作用與乳桿菌屬分泌的可溶因子有關。

Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT

09-06 DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.047

熱心腸先生在Cell的兩篇論文發布之後，很快做過簡單解讀：

一篇說的是相同的益生菌組合在不同人的腸黏膜定植情況不同，推導的結論是益生菌的使用需要個體化方案。

請注意，作者並沒有否定益生菌的作用，只是根據自己的實驗結果，基於定植情況不同的事實，提出益生菌的未來是個體化應用。

另一篇說的是健康人服用抗生素以後，如果吃益生菌，會干擾菌群復原到原先的狀態，而移植了自己吃抗生素前的糞菌則有助於迅速復原。

請注意，參與研究的是健康志願者，從生態學的角度，健康生態系統有很強的功能冗餘性，被破壞之後可以也應該恢復到原來的生態體系，所以這提示了吃抗生素以後補充益生菌或許不是一個好主意。

很多學者也對這兩項研究進行了分析和評論，最有意思的可能當屬在美國加州大學舊金山分校從事免疫學研究的楊志勇博士的解讀。

月是故鄉明，屎是自家香

最近一期的Cell上刊登了以色列三個實驗室合作發表的兩篇背靠背文章，分別報導了小鼠和人在正常狀態和抗生素處理之後服用的益生菌的結局。主要結果如下：

糞便中的微生物成分不能等同於胃腸黏膜的微生物成分。

益生菌在正常人胃腸都會受到胃腸中原住菌的排擠和抵抗，它們能否「駐紮」下來因人而異，也因菌株和消化道部位而異。但即使能紮根的益生菌也不能長期定居下來，相當於即使能拿到短期簽證，也拿不到綠卡。

益生菌在服用過廣譜抗生素的志願者的腸胃中更容易駐紮下來，但後果之一是腸胃菌群恢復到抗生素處理前的狀態被大大推遲，從而引起腸胃菌群生態失調。

相反，如果把志願者吃抗生素前的大便裡的菌群保留並在抗生素處理後回輸給相同的志願者，則該志願者胃腸中的菌群早至1天就可以恢復到抗生素處理前的狀態。

作者們指出了他們工作的數種不足之處，比如他們隻測試了一種市面上的益生菌產品，雖然該產品的有效成分得到檢驗確認。但根據他們的發現推斷，那益生菌至少對健康人是沒有什麼用，在服用抗生素的人的腸胃裡甚至是根「攪屎棍」。

相反，人們每次被迫服用抗生素前可以保存自己的粑粑，抗生素治療結束後再把粑粑裡的菌群放迴腸道，這樣就可以使腸胃裡的菌群儘快撥亂反正，恢復正常。聽上去是不是很美？

看完楊博士的趣味解讀，再來一個嚴肅的，看看Cell Host and Microbe本周專門刊發的評論文章是怎麼說的：

Cell子刊：研究益生菌的定植機制，有助於開發「個性化」菌群療法

Cell Host and Microbe[IF:17.872]

Suez等人發現，相比於自然狀態及糞菌移植，使用益生菌延緩了使用抗生素後的腸道菌群恢復；

Zmora等人也發現，停用益生菌後，腸道菌群很快恢復至原先的狀態；

益生菌是否阻礙菌群復原、該作用是否有長期健康影響、益生菌療法是否更適合特定患者群體，還需要更多研究；

理解益生菌在個體體內定植傾向的背後機制，有助於研發「個性化」的細菌療法；

未來的研究需關注菌群內部互作及菌群-宿主互作，並考慮生物膜形成、生態排斥等更多因素。

With Probiotics, Resistance Is Not Always Futile

09-12 DOI: 10.1016/j.chom.2018.08.014

總的來說，學界對這兩項研究的評論大多是比較客觀、謹慎的，也有很多專業人士對研究的細節提出了不同看法。

同時，這些發現在一定程度上印證了之前的一些研究結論。

比如，Genome Medicine在2年前發表的一篇薈萃分析（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1049677736）就指出，益生菌對人體糞便菌群的整體影響不大，基本上只是穿腸而過、到此一遊，難以在腸道中長期定植。

同年，Cell Host and Microbe也發表一項人體研究結果（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1037118208）表明原住菌的豐度和糖類利用情況影響長雙歧桿菌AH1206在人體腸道內長期定植，提示靶向菌群的療法應重視其精準性和個體化。

媒體如何引爆輿論

而專業機構是如何回應的？

真正令益生菌成為大眾關注焦點的，是大眾媒體和自媒體的廣泛報導。多數媒體這次都站到了益生菌的對立面，傳播的觀點與益生菌品牌和企業的宣傳、大眾對益生菌的普遍認知形成鮮明對比。

包括BBC、CBS、新華網等主流媒體，以及NewScientists和Discovery Magazine等有名的科普媒體都紛紛下場，標題也都相當一致地指向「益生菌未必有用甚至可能有害」。

比如BBC的這篇報導，就很有代表性：

BBC：益生菌被貼上「相當沒用」的標籤

[IF:N/A]

益生菌被認為是有益於腸道和健康，但以色列的研究者聲稱益生菌在人體中作用微小；

研究發現益生菌在半數健康志願者中僅是穿腸而過，因此不應期待市場上銷售的益生菌能對所有人都起作用，個性化定製應是未來方向；

同期另一項研究發現，益生菌推遲了受試者使用抗生素後的健康菌群重建，提示益生菌與抗生素共用的潛在不良作用；

益生菌研究正在逐漸深入，這些很有新意的發現仍需驗證，腸道天然的抗定植特性是益生菌應用需克服的問題。

Probiotics labelled "quite useless"

其實仔細看，大媒體雖然多少有些標題黨，報導的內容儘管並不全面，卻還算比較客觀。

但有些媒體就很誇張、甚至聳人聽聞了。他們的畫風是這樣的：

隨著輿論不斷發酵，不少反對意見也紛紛發聲，比如營養產業中的資深新聞網站NutraIngredients，在BBC報導的第二天就予以了「反擊」：

NUTRA炮轟BBC：益生菌才不是「相當沒用」呢

[IF:N/A]

BBC對Cell雜誌發表的兩項益生菌研究的報導有嚴重誤導性；

第一項研究提示益生菌的定植情況是可預測的，應發展個性化益生菌乾預，而不是BBC所說的「益生菌無用」；

第二項研究表明，抗生素後益生菌可定植於腸道，代價是土著菌群被影響；

但研究用的益生菌缺少相關臨床證據，且益生菌的作用未必體現在對菌群的影響上，有效性≠定植；

許多研究都支持益生菌對特定適應證有益，作用再短暫也仍是益處；

使用益生菌還有助於減少醫療支出。

No BBC, probiotics are not "quite useless"

面對輿論的質疑，益生菌產業內的不少權威機構，也紛紛表態，發表對這兩項Cell研究的評論和質疑。比如這篇來自益生菌和益生元國際科學協會（ISAPP）的通稿，大家可以感受一下：

ISAPP：益生菌的價值，要看臨床證據

[IF:N/A]

BBC等媒體引用研究者的話，稱益生菌「相當無用」或「不那麼有益」，是相當失實的，忽視了大量臨床研究證據；

兩項研究均缺少臨床終點，僅分析了1個益生菌產品對人體菌群的影響，但益生菌未必需要與菌群發生可檢測的互作來發揮功效；

研究本身也有潛在問題：不恰當的方法學、所用益生菌沒有已知臨床益處、研究者自身的利益衝突等；

益生菌無法在體內長期定植、僅對有些人有效，是業內早已清楚的事實；

兩項研究的發現需進一步驗證。

CLINICAL EVIDENCE AND NOT MICROBIOTA OUTCOMES DRIVE VALUE OF PROBIOTICS

中國食品科學技術學會也針對此事發聲，綜合了多位業內專家的觀點：

中國食品科學技術學會：如何正確看待益生菌

[IF:N/A]

對益生菌功效的探索是一個科學嚴謹的過程，益生菌對特定適應證的安全和有效性，得到權威機構認可和大量研究成果證實；

不應忽視益生菌功效的菌株和人群特異性；

Cell發表的研究隻涉及一種益生菌製劑，不能以偏概全，媒體的片面解讀和不實報導誇大/歪曲了研究的發現和結論；

科技界和產業界應加強關注益生菌的個體差異性，消費者應正視益生菌的功能，加快整頓益生菌市場魚龍混雜亂象並完善相關標準，規範引導新媒體和自媒體平台。

The Scientific Facts About Probiotics

關於益生菌，我們最應該關注什麼？

不知大家看完這些報導、聲明和言論，是否對這次的益生菌之爭有了更加清晰的認識呢？但不論是持何種觀點，最終還要回歸到科學證據上。

作為一種健康乾預手段，益生菌轉化應用的核心主要看兩方面：有效性和安全性。

有效性

很多基礎研究、臨床前研究和臨床試驗都表明：特定的益生菌菌株或菌株組合對特定的適應證，有效。

比如Nature發表的這項研究，就是一個很好的範例：

Nature：植物乳桿菌+低聚果糖，預防嬰兒敗血症！

Nature[IF:41.577]

敗血症每年造成一百萬嬰兒死亡，這主要發生在發展中國家，而之前對此無有效預防措施；

在印度農村招募4556名出生體重至少2公斤、35孕周、無敗血症或其他併發症跡象的新生兒；

出生後2~4天，試驗組連續7天口服10^9CFU植物乳桿菌ATCC-202195 + 150mg低聚果糖 + 100mg麥芽糊精，對照組僅口服250mg麥芽糊精；

連續觀察60天，試驗組和對照組敗血症人數分別為123和206，合生製劑效果顯著；

培養陽性和陰性的敗血症、下呼吸道感染也顯著降低。

A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India

2017-08-16 DOI: 10.1038/nature23480

以及美國兒科學會官方雜誌Pediatrics發表的基於Meta分析認為一株知名益生菌菌株對嬰兒腸絞痛有效的文章：

Pediatrics：羅伊氏乳桿菌DSM17938對母乳餵養嬰兒腸絞痛有效

Pediatrics[IF:5.515]

分析4項RCT數據，納入345名腸絞痛嬰兒（益生菌組174人，安慰劑組171人），探究羅伊氏乳桿菌DSM17938治療腸絞痛的效果；

治療7/14/21天后，益生菌組的平均哭泣及煩躁時間均顯著低於安慰劑組，益生菌組的治療成功率幾乎是安慰劑組的2倍；

益生菌乾預效果在母乳餵養嬰兒中更為顯著，但在配方奶粉餵養嬰兒中，益生菌的效果不顯著；

對於母乳餵養的嬰兒，羅伊氏乳桿菌DSM17938可被推薦用於治療腸絞痛，而針對奶粉餵養嬰兒還需進一步研究。

Lactobacillus reuteri to Treat Infant Colic: A Meta-analysis

2017-12-26 DOI: 10.1542/peds.2017-1811

當然，要注意，為嚴謹起見，Pediatrics雜誌在同期還發出了提醒「廣泛推薦羅伊氏乳桿菌用於腸絞痛還需謹慎」的文章，請訪問 https://www.mr-gut.cn/papers/read/1088236428 閱讀。

而最近在影響因子高達35.724的學術期刊Nature Biotechnology上，發表了一篇技驚四座的研究論文，則直接證明了人工改造的益生菌可以用於治療疑難病症：

Nature子刊：工程益生菌有望治療苯丙酮尿症

Nature Biotechnology[IF:35.724]

苯丙酮尿症（PKU）患者無法代謝飲食中的苯丙氨酸（Phe），影響大腦發育；

基於益生菌大腸桿菌Nissle開發了工程菌株SYNB1618，使其在腸道內的缺氧條件下可穩定表達Phe代謝酶，將Phe代謝為反式肉桂酸，進一步被宿主代謝為馬尿酸（HA）；

尿液HA可作為生物標誌物反映該菌株的體內活性；

該菌株可使PKU小鼠模型的血液Phe濃度降低38%，並在健康食蟹猴中有效抑製飲食引起的血液Phe水準上升；

正在進行臨床試驗確定該菌株在人體中的有效劑量。

Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria

08-13 DOI: 10.1038/nbt.4222

以下三篇文章，則是影響因子超高的雜誌對特定益生菌能對特定適應證產生效果的權威闡述，值得關心益生菌的你認真看看：

JAMA：兩種益生菌能預防嬰兒和兒童抗生素相關腹瀉

https://www.mr-gut.cn/papers/read/1053895456

JAMA：益生菌或可預防抗生素相關艱難梭菌感染

https://www.mr-gut.cn/papers/read/1091808201

Gastroenterology：益生菌有效預防艱難梭菌感染

https://www.mr-gut.cn/papers/read/1054157708

但是，雖然支持益生菌有效性的研究不少（當然陰性結果的研究也很多），仍有很多學界人士對益生菌持謹慎態度。

一方面是大多數益生菌的臨床研究受限於經費等條件，規模都不大，基本都是幾十、上百人。而同樣是用於改善/治療特定病症的藥物臨床研究，在通過審批前都需要經過至少3期的臨床試驗，涉及上千名患者，並跟蹤多年，以確認其療效、安全性和使用劑量。

從這個角度來看，益生菌的臨床證據等級，與嚴謹的藥物研究相比，還是有明顯差距。某些宣稱能改善特定適應症的益生菌產品，若是沒有足夠的臨床數據支持，其功效是要打個問號的。

而且，有些益生菌的臨床研究設計存在缺陷，沒有很好的試驗對照，所得結論的有效性很難說是不是安慰劑效應。不少益生菌的小規模臨床試驗是在泰國、阿根廷、伊朗等國家開展的，其可信度和正規性與發達國家的大型專業機構相比也可能存在差距。

此外，很多臨床試驗都有商業資金的支持。涉及「利益衝突」的研究結果，除非證據過硬，否則難免讓人心生懷疑。

所以，權威雜誌在發表了一項「證明」益生菌對特定適應證「有效」的文章之後，大概率會再友情提醒一句：對數據的解讀需慎重。

比如上面提到Pediatrics雜誌在發表關於「羅伊氏乳桿菌DSM17938對母乳餵養嬰兒腸絞痛有效」的meta分析同時，又專門發文提醒「廣泛推薦羅伊氏乳桿菌用於嬰兒腸絞痛？或還不是時候」。

類似情況也發生在著名雜誌Gastroenterology（影響因子高達20.773）上。

在發出「長雙歧桿菌NCC3001或降低IBS患者的抑鬱傾向」的研究結果（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1088237324）同時，發布了下面這個文章：

Gastroenterology：益生菌乾預IBS的臨床試驗結果很脆弱

Gastroenterology[IF:20.773]

Pinto-Sanchez等人近期發表的臨床試驗表明，IBS患者服用益生菌長雙歧桿菌NCC3001與抑鬱評分降低有關；

基於上述發表數據計算了用於衡量結果穩健性的脆弱性指數（FI）；

意向治療分析（ITT）FI數值為0，說明該試驗結果非常脆弱，符合方案分析（PP）FI數值為2，說明若對照組中有2個病人的評分降低2分，則結果將沒有統計學顯著性；

其它擔憂還包括試驗組和對照組的抑鬱分數基線的差異；

該試驗結論需擴大規模進一步驗證，分析時應考慮FI。

The Fragility of Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 Use for Depression in Patients With Irritable Bowel Syndrome

01-17 DOI: 10.1053/j.gastro.2017.09.055

足以看出專業人士在益生菌有用沒用這個問題上的謹慎態度！

事實上，一旦投入的資金多一些，試驗設計更嚴謹一些，或者是謀求獲批藥品註冊證的研究，結果畫風會突變：

Lancet：短雙歧桿菌BBG-001預防NEC的三期RCT失敗

Lancet[IF:53.254]

在一項多中心隨機對照3期臨床試驗中，納入1310名胎齡為23-30周的早產兒；

650名補充益生菌，660名補充安慰劑，使用的益生菌為短雙歧桿菌BBG-001；

益生菌組有61名（9%）嬰兒發生壞死性小腸結腸炎（NEC），而安慰劑組中有66名（10%），兩組之間無顯著差異；

益生菌組和安慰劑組的嬰兒，敗血症發生率分別為11%及12%，也無顯著差異；

結論：短雙歧桿菌BBG-001對早產兒的NEC及晚發性敗血症無預防作用。

Bifidobacterium breve BBG-001 in very preterm infants: a randomised controlled phase 3 trial

2015-11-25 DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01027-2

Lancet雜誌就是大家非常熟悉的《柳葉刀》，是世界上最有影響力的學術期刊之一，它在發出上面這項臨床試驗失敗結果的同時，還專門發了一篇評論文章，特別提醒「很多益生菌聲稱預防功能，但最後被推翻」：

Lancet：很多益生菌聲稱預防功能，但最後被推翻

Lancet[IF:53.254]

Lancet上最新發表的一項3期臨床試驗結果表明，短雙歧桿菌BBG-001對預防早產兒的壞死性小腸結腸炎（NEC）及晚發性敗血症無顯著效果；

先前的一些薈萃分析中，益生菌可將極低出生體重新生兒的NEC發生率從6%降至2%；

一些研究者認為，納入的臨床試驗方法存在問題，且將結果合併進行薈萃分析並不合適；

本次臨床試驗的結果同時提示，進行大規模臨床試驗時，菌株選擇十分重要，這次試驗中所選的菌株從未被報導過對新生兒有臨床效果。

Not all probiotic strains prevent necrotising enterocolitis in premature infants

2015-11-25 DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01090-9

包括一些知名的益生菌菌株也不能倖免。

比如在2017年，同樣是在美國兒科學會官方雜誌Pediatrics上，就曾在一個月時間內先後發出下面兩項隨機對照試驗（RCT）結果：

Pediatrics：BB-12 + LGG，無法減少入托嬰兒的缺勤及感染

Pediatrics[IF:5.515]

對290名8~14月大入托健康嬰兒進行隨機分組，試驗組每天攝入10^9CFU的動物雙歧桿菌乳雙歧亞種BB-12株（BB-12）和鼠李糖乳桿菌GG株（LGG）的組合；

6個月內，家長通過網路提交入托缺勤天數、嬰兒疾病癥狀及就醫次數等數據；

嬰兒的平均缺勤天數（首要指標）為11天，試驗組與對照組之間無區別；

發生上/下呼吸道感染的人數、就醫次數、抗生素使用、腹瀉發生和持續時間以及普通感冒天數、發熱、嘔吐或監護人的工作缺勤天數等也無區別。

Probiotics and Child Care Absence Due to Infections: A Randomized Controlled Trial

2017-07-03 DOI: 10.1542/peds.2017-0735

Pediatrics：出生6月內攝入LGG，無法預防嬰兒濕疹和哮喘

Pediatrics[IF:5.515]

2006~2012年，調研6458名孕婦，3760人拒絕參與，2480人不符合入組條件淘汰，最終納入203名濕疹和哮喘高危嬰兒，184人完成隨機對照試驗；

出生起6個月內，試驗組每天攝入100億CFU的鼠李糖乳桿菌GG株（LGG）+225mg菊粉，對照組攝入325mg菊粉；

平均跟蹤4.6年，對照組與試驗組到2歲時的濕疹累積發病率為30.9%和28.7%，5歲時哮喘累積發病率為17.4%和9.7%；

危害比分別為0.95和0.88，均無統計學意義，數據不支持LGG對濕疹或哮喘的預防作用。

Early Probiotic Supplementation for Eczema and Asthma Prevention: A Randomized Controlled Trial

2017-08-07 DOI: 10.1542/peds.2016-3000

所以說，關於益生菌到底有用沒用，學界內也是爭議頗多，不是一個可以簡單說清楚的問題。

還有很關鍵的一點：知其然，也要知其所以然。雖然益生菌臨床研究不少，但真正把某益生菌改善某適應證的生物學機制說清楚的，鳳毛麟角。

不過近幾年這方面的高水準研究逐漸多了起來，不久前Gut雜誌上發表的一項研究就是個不錯的例子，有意思的是，被研究的益生菌正是上面的LGG：

Gut：LGG保護小腸上皮減輕放療損傷的機制

Gut[IF:17.016]

鼠李糖乳桿菌GG（LGG）釋放脂磷壁酸（LTA），後者激活小腸隱窩周圍的巨噬細胞的TLR2通路，誘導趨化因子CXCL12的表達；

固有層中COX-2+ 間充質乾細胞（MSC）表達CXCR4，可結合CXCL12，從而激活這些MSC向腸隱窩上皮乾細胞附近遷移；

這些MSC釋放的PGE2可保護上皮乾細胞，減少輻射誘導的細胞凋亡；

LGG誘導的MSC預遷移，使輻射損傷的修復得以迅速開啟；

接受腹部放療的小鼠中，LGG保護正常腸隱窩，但對移植的腫瘤組織無保護效果。

Lactobacillus rhamnosus GG protects the intestinal epithelium from radiation injury through release of lipoteichoic acid, macrophage activation and the migration of mesenchymal stem cells

06-22 DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316226

Journal of Allergy and Clinical Immunology 雜誌上的一篇文章則提醒一些益生菌會通過色氨酸來發揮作用：

JACI：抗過敏/哮喘，來自益生菌的D-色氨酸或大有可為

Journal of Allergy and Clinical Immunology

[IF:13.258]

現有的治療慢性免疫疾病（如哮喘等）的藥物只能緩解而無法治癒疾病；

越來越多的研究開始關注益生菌用於預防變應性疾病的可能，但臨床試驗結果常常不一致；

選擇37種益生菌，測試其對人霍奇金淋巴瘤細胞系的CCL17分泌及LPS刺激的人樹突細胞的共刺激分子的影響；

13種益生菌的上清顯示出免疫活性，其中D-色氨酸被鑒定出是具有免疫活性的物質；

小鼠餵食D-色氨酸後，肺部及腸道Treg增加，肺部Th2反應降低，呼吸道炎症緩解。

D-Tryptophan from probiotic bacteria influences the gut microbiome and allergic airway disease

2016-09-23 DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.003

可以說，關於益生菌發揮作用的機制研究剛剛興起，但這是未來最值得期待的方向，如果能夠在分子和細胞水準闡釋作用機制，又能積累更多臨床試驗證據，這樣的菌株無疑是最可被明確「有用」的益生菌。

安全性

說完有效性，再來說說益生菌的安全性問題。

益生菌的臨床研究中，普遍缺少充分的安全性/危害性的報告，是評估益生菌安全性的一大阻礙。Annals of Internal Medicine近期就發表一項系統綜述，重點探討了這一問題：

益生菌/元和合生製劑的安全性，或需重新反思（綜述）

Annals of Internal Medicine

[IF:19.384]

納入384項評估單獨或聯合使用益生菌/元或合生製劑乾預的安全或有效性的隨機對照試驗（RCT），分析這些RCT對危害性的報導；

28%的RCT未報告危害相關數據，37%未報告安全性結果，80%未給出嚴重不良事件（SAE）的數字；

在提及危害相關結果的242項RCT中，37%僅使用一般性語言描述不良事件（AE），16%存在度量不充分；

98%的RCT未給出AE和SAE的定義及相關準確數據；

益生菌/元、合生製劑RCT中，對危害性的報導普遍不足，其安全性難下定論。

Harms Reporting in Randomized Controlled Trials of Interventions Aimed at Modifying Microbiota: A Systematic Review

07-17 DOI: 10.7326/M18-0343

可以看到，專業人士已經對之前許多不提示安全性問題的研究提出了質疑。

可能很多人都覺得益生菌和魚油之類的保健品一樣，吃了不管用沒關係，至少不會給身體帶來問題；很多品牌和商家也在推廣時聲稱自己的產品「絕對安全」。

但事實上，益生菌確實存在風險，特別是對免疫低下的人群，典型的例子如：

BMJ案例報告：優酪乳活菌，造成嚴重肝膿腫和菌血症

BMJ Case Reports[IF:N/A]

65歲女性，長期規律服用格列齊特等藥物，每天至少喝一瓶Actimel優酪乳（達能出品，含乾酪乳桿菌乾酪亞種CNCM I-1518株）；

確診嚴重肝膿腫和菌血症，採用超聲引導下穿刺引流和廣譜抗生素，但敗血症持續，並發右側胸腔積液、下腔靜脈血栓、感染性肺栓塞；

利用血瓊脂平板，在病人樣本中培養出與優酪乳中一致的乾酪乳桿菌菌株，並經多種實驗方法確定；

這首次明確特定「益生菌」可能造成肝膿腫，研究者提醒免疫功能低下人群應慎重攝入活菌。

Lactobacillus: the not so friendly bacteria

2017-09-13 DOI: 10.1136/bcr-2016-218423

其實早在2006年，知名的臨床感染病期刊Clinical Infectious Diseases就曾對85個乳酸菌菌血症樣本進行分析，若乾分離株與益生菌屬於同一種屬，分離出的46個鼠李糖乳桿菌中有22個是知名的益生菌菌株LGG，而且還普遍具有增加耐藥性的風險：

乳桿菌菌血症的菌株特異性葯敏檢測

Clinical Infectious Diseases

[IF:9.117]

從乳酸菌菌血症病人血液中分離出的乳酸菌，包括鼠李糖乳桿菌、發酵乳桿菌、乾酪乳桿菌等；

46株鼠李糖乳桿菌中包括22株鼠李糖乳桿菌GG株（LGG）；

分離株對苄青黴素和氨苄青黴素的敏感性有菌種特異性，加氏乳桿菌和詹氏乳桿菌以外的菌株具有高萬古黴素耐藥性，所有菌株對亞胺培南、呱拉西林-他唑巴坦、紅霉素和克林黴素敏感；

耐葯菌株限制了聯合製劑的藥物有效性；

大於7天的前期抗菌藥物治療，可降低菌血症患者一周後的死亡率。

Lactobacillus Bacteremia, Species Identification, and Antimicrobial Susceptibility of 85 Blood Isolates

2006-03-01 DOI: 10.1086/500214

近期也有一項研究表明，有些人的「腦霧」癥狀，可能與長期攝入益生菌有關：

腦霧和脹氣可能與長期服用益生菌有關

Clinical and Translational Gastroenterology

[IF:4.621]

不明原因的腹脹、腹痛和脹氣癥狀的患者，根據有無腦霧（BF）癥狀分為兩組，分析癥狀是否與D-乳酸性酸中毒和小腸細菌過度生長（SIBO）有關；

發現BF組患者（30例）均長期服用益生菌（3個月~3年），非BF組（8例）中只有1例；

BF組與非BF組相比，SIBO（68% vs 28%）和D-乳酸性酸中毒（77% vs 25%）在BF組更普遍；

停用益生菌和一個抗生素療程後，BF組患者中77%的腦霧和胃腸道癥狀顯著改善。

Brain fogginess, gas and bloating: a link between SIBO, probiotics and metabolic acidosis

06-19 DOI: 10.1038/s41424-018-0030-7

不過，在沒有進行大規模研究前，這些個案和小規模研究也只是敲個警鐘，對益生菌的風險性下定論還為時尚早。

但不能定論並不代表風險不存在，益生菌的潛在風險和適用人群，是產業界無法迴避的問題，廣大消費者在購買和使用益生菌產品前，也應心中有數。

總結

歸根結底，我們必須關注特定益生菌菌株的有效性和安全性問題，需要相關研究進一步展開和深入。

希望我們的這篇益生菌專題，能幫助業內人士和消費者，對益生菌的研究和應用現狀有一個更客觀和清晰的認識，避免「益生菌萬能論」和「益生菌無用論」兩種極端觀點。

對於產業界，這次的事件也是敲響了警鐘：應該對益生菌市場的過度炒作潑潑冷水、降降溫了。商業宣傳應回歸循證，紮實的科學和臨床證據，是益生菌產品的根基，切忌為追求短期銷量，而影響整個產業的長期健康發展。

更加完善和有說服力的臨床研究、重視益生菌乾預的安全性評估、深入菌株和生物學機制層面、個性化益生菌乾預方法等等，應是未來益生菌科研和轉化研發的重點方向。

總之，從多個角度來看，這次的益生菌之爭事件對益生菌行業還是有不少積極意義的，對於其它菌群乾預方法的產學研也有參考價值。紮實客觀的科學證據和健康的市場氛圍，必將幫助菌群研究更好的造福大眾！

附：熱心腸先生和朋友圈好友的一些觀點

在Cell的兩篇文章以及媒體的解讀發出後，熱心腸先生本人多次在朋友圈等發表觀點，同時還帶動了一些朋友圈好友發表意見，下面我們把它們編髮出來：

熱心腸先生

單獨從這兩篇文章看一些媒體的解讀報導，我個人有以下觀點：

以色列科學家並沒有否定益生菌功效，甚至提出個體化應用的前景；

對健康人來說，恢復原有生態系統很重要，但對菌群嚴重失衡的人，可能很需要益生菌或FMT（但這都需要更多研究證據）；

益生菌針對特定情況（如若乾過敏、腹瀉癥狀）有效的證據（特別是RCT）是不可忽視的；

Cell論文裡的作者很謹慎，我個人尊重科學家下結論的嚴謹性，但認為很多媒體一刀全盤否定益生菌也不妥。

同時，從另一個角度來看問題，之前益生菌的「話語權」很多在企業手中，科研機構因菌群研究不充分、缺錢等各種原因，很少涉及這個領域。

益生菌的火爆很大程度源於商業推動，真正有說服力的機制研究、大規模RCT研究的證據很有限，在推廣過程中出現了很多言過其實、過度吹捧的問題。

在腸道菌群研究日益深入的當下，益生菌更火了，火到甚至可能關係到公共健康的程度，益生菌不免被科學家「盯」上，很多原來想當然的「賣點」恐怕都會被啪啪啪、啪啪啪、啪啪啪打臉！

我個人認為，現在是行業自律的最好時機，否則，牛吹得有多大，最後炸得也會有多響。

益生菌從業者尤其要避免：

把腸道菌群的強大功能宣稱為益生菌的功能；

把腸道菌群（請注意，我這裡說的是腸道菌群！）、益生菌吹捧到無所不能；

不基於隨機對照試驗（RCT）宣稱功能；

突出個案，甚至是偽造個案不斷吹噓；

不重視菌株特異性；

不提示活體菌株的安全性風險。

中科院胡旭老師

益生菌絕非無用，但也絕不會像某些商家宣傳的那樣「萬能」，指望用一種益生菌解決所有問題顯然不太可能。

對於這項研究，首先我想說的是，結論只是說益生菌能否在人體內定植會因人而異，但是能否定植不是決定益生菌是否有用的唯一標準，益生菌在通過腸道的過程中產生的代謝產物也可以發揮有益作用。即使定植決定是否有益，研究中有部分人是可以定植的，所以絕不像很多文章報導的那樣「益生菌無用」。

其次，本研究是在健康人群中進行的，正如2016年《Genome Medicine》雜誌上發表的一項meta分析結果發現補充益生菌不能改變健康人群的腸道菌群，當時也有很多媒體報導「益生菌並非益生」，其實就我看來，益生菌不能改變健康人群的腸道菌群，不能在健康人體內定植，或許我們應該高興。

健康人的菌群本來是相對健康的，如果因服用益生菌而改變了，而有新的細菌定植，那是不是也算是另一種「菌群失調」啊？益生菌要是真的對健康人的菌群造成巨大的改變，或許我們才真應該擔心和深思。

但是，對於疾病人群，益生菌我覺得還是值得推薦的，有很多相關的臨床研究報導，但療效也必定會因人而異，益生菌的個性化應用確實勢在必行。

杜邦金蘇博士

其實這樣對立的文章在學術圈是很正常的事情，作者最後的結論是開放的，隻不過被媒體一宣傳，就走樣了。

這篇文章設計比較嚴謹，先得到動物實驗結果再去做了人體臨床，但是：

1. 實驗產品選擇的菌株不知道選擇依據是什麼？如果是未經充分驗證的菌株，可能都不能稱為真正意義上的益生菌；

2. 臨床樣本比較少；

3. 用自體糞菌移植和益生菌比較，而且評判標準是是否恢復到自身原來的菌群水準；

4. 沒有繼續比較益生菌組和其他兩組後續的腸道健康狀況。

臨床表現改善和菌群的恢復是二件事，並不能因為在這篇文獻裡菌群恢復不理想就否定過去那麼多例臨床癥狀有效的證明，說明機理還需要論證，這是除了菌株之外的另一個疑問。

內蒙雙奇劉彥民

益生菌產品數量和品質也是關鍵，好多國外的產品宣稱有多少多少活菌，實際上在運輸保存使用過程中都已經消失殆盡了。目前的許多臨床實驗者對益生菌的特性根本不了解，使用前的一些操作或醫囑就已經使產品的功效大打折扣。

山西兒童醫院張小學教授

1. 腸道微生態平衡的個體化是正確的，但腸道微生態≠益生菌。

2. 健康人群和疾病亞健康人群的腸道微生態特點不一樣，抗生素對於人體腸道微生態平衡的破壞是有目共睹的。醫療途徑和畜牧養殖業抗生素大量使用對於人體腸道微生態破壞不能忽視。

四川大學何方教授

從多種角度來看，益生菌的研發及應用均為高風險的領域，安全性評價的問題還應高度重視。

本文主要作者：李丹宜博士，熱心腸先生，沈志勛（在讀博士），周暘博士

作者：熱心腸小夥伴們 來源：熱心腸先生

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