大多數被診斷患有2型糖尿病的患者都採用「一刀切」的方案進行治療，該方案不適合每個人的生理學，並且可能使許多病例管理不當。麻省理工學院和哈佛大學及馬薩諸塞州綜合醫院（MGH）的科學家們進行的一項新研究表明，遺傳性遺傳變化可能是臨床患者觀察到的變異的基礎，其中一些病理生理過程可能導致高血糖及其後果。 。
通過使用包含遺傳複雜性的計算工具分析基因組數據，研究人員確定了五個不同的DNA位點組，這些組點似乎以獨特的方式驅動不同形式的疾病。
這項工作代表了使用遺傳學識別2型糖尿病亞型的第一步，這可以幫助醫生開出針對疾病原因的乾預措施，而不僅僅是癥狀。
該研究發表於PLOS Medicine。
「當治療2型糖尿病時，我們可以使用十幾種藥物，但在你開始使用標準演算法之後，它主要是試驗和錯誤，」資深作者Jose Florez說，他是MGH的內分泌學家，聯合主任Broad的代謝計劃，以及哈佛醫學院的教授。「我們需要一種更細粒度的方法來解決導致高血糖的許多不同分子過程。」
眾所周知，2型糖尿病大致可分為由胰腺β細胞無法產生足夠的胰島素（稱為胰島素缺乏）或肝臟，肌肉或脂肪組織無法正常使用胰島素（稱為胰島素）驅動的病例。抵抗性。
先前的研究試圖根據諸如β細胞功能，胰島素抵抗或體重指數等指標來定義更多的2型糖尿病亞型，但這些特徵在生命和疾病過程中可能有很大差異。遺傳性遺傳差異存在於出生時，因此更可靠的方法是基於與大規模遺傳研究中的糖尿病風險相關的DNA變異來創建亞型。這些變異可以根據它們如何影響糖尿病相關性狀分組成簇。例如，與高甘油三酯水準相關的遺傳變化可能通過相同的生物過程起作用。
早期的努力使用了「硬聚類」方法，其中每個遺傳變異僅被分配給一個聚類。然而，這未能產生具有生物意義的模式。
MirH的內分泌學家和Florez實驗室的博士後研究員Miriam Udler採取了另一種方法。她與Broad"s Cancer Genomics團隊的Gaddy Getz和Jaegil Kim合作，應用了一種稱為貝葉斯非負矩陣分解的「軟聚類」方法，該方法允許每個變體落入多個集群。
「軟聚類方法更適合研究複雜的疾病，其中與疾病相關的遺傳位點不僅可以調節一種基因或過程，還可以控制幾種，」Udler說。
這項新研究揭示了五組遺傳變異，這些變異以不同的潛在細胞過程為特徵，在現有的胰島素抵抗和胰島素缺乏疾病的主要部門中。這些簇中的兩個包含表明β細胞不能正常工作的變體，但它們對胰島素前體胰島素原的影響不同。其他三個群集包含與胰島素抵抗相關的DNA變體，包括由肥胖介導的一個群集，一個由肝臟中脂肪代謝的破壞定義，一個由體內脂肪分布缺陷驅動，稱為脂肪營養不良。
為了證實這些觀察結果，該團隊分析了美國國立衛生研究院路線圖表觀基因組學項目的數據，該項目是生物學和疾病研究的表觀基因組數據的公共資源。他們發現，簇中包含的基因在人們期望的組織類型中更具活性。
為了進一步檢驗每個群體是否被分配了正確的生物學機制，研究人員收集了來自四個獨立的2型糖尿病患者隊列的數據，並首先計算了每個群體的患者個體遺傳風險評分。他們發現，近三分之一的患者僅在一個主要群體中得分很高，這表明他們的糖尿病可能主要由單一生物機制驅動。
當他們接下來分析來自高評分受試者的糖尿病相關性狀的測量時，他們看到了強烈反映可疑生物學機制的模式，並將其與所有其他2型糖尿病患者區分開來 - 例如，陷入肥胖症的患者確實發現群集的體重指數和體脂百分比增加。
結果似乎反映了臨床內分泌學家觀察到的一些多樣性。例如，在類脂肪營養不良群中獲得高分的人可能比平均水準更薄，但患有胰島素抵抗性糖尿病，類似於脂肪在肝臟中累積的罕見類型糖尿病，這與胰島素的根本不同。肥胖導致的抵抗力。
「我們研究中的聚類似乎概括了我們在臨床實踐中觀察到的情況，」Florez說。「現在我們需要確定這些集群是否會轉化為疾病進展，併發症和治療反應的差異。」
除了為臨床上有用的亞型鋪平路線外，該工作還揭示了2型糖尿病的各種病理生理學，並提供了揭示其他複雜疾病異質性的模型。
「這項研究為我們提供了迄今為止最全面的關於常見疾病遺傳途徑的觀點，如果沒有得到充分治療，就會導致毀滅性的併發症，」Udler說。「我們很高興看到我們的方法如何幫助研究人員為其他疾病採取精準醫療措施。」
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