【述評】血脂異常與心血管疾病的臨床熱點與爭議

血脂具有成分多樣、功能複雜的特點，各血脂參數因其生理功能不同而各具臨床意義。重要的是，各血脂參數在體內的生成與代謝均非獨立進行而是呈網路式互動轉化，並受細胞內外、肝臟內外等多重水準上的調控，這進一步增加了臨床實踐中採用血脂參數評估和治療相關疾病的複雜性和難度。血脂異常相關的臨床疾病很多，可累及心血管、肝臟、胰腺、皮膚等多個系統或器官，其中對健康危害最大的是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)與胰腺炎。由於血脂異常本身常缺乏臨床相關癥狀，早期、定期檢測血脂已成為評估ASCVD及胰腺炎等高死亡率疾病危險、及時啟動降脂治療並監測療效的重要檢查項目，規範化的血脂檢測是精準評估這些相關疾病危險的前提。

危險因子還是治療靶點，

或二者兼具

1．低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein－choleterol, LDL－C)與高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein－choleterol, HDL－C)：

自4 s研究發現總膽固醇(total cholesterol，TC)水準與冠心病發病與死亡密切相關以來，精準地確定每一個血脂參數與冠心病的關係成為動脈粥樣硬化領域專家學者們最為關注的臨床問題。大量流行病學資料及血脂乾預的大規模、多中心隨機對照臨床試驗(random clinical trial, RCT)均證實了LDL－C既是ASCVD發病與死亡的獨立預測因子、又是降脂乾預的核心靶點。與LDL－C不同的是，雖有充分的流行病學數據證實HDL－C與冠心病呈負相關關係，但在LDL－C已充分控制的基礎上用升高HDL－C的藥物進行調脂乾預的臨床試驗均未能顯示進一步心血管獲益。因此，目前最新國際血脂指南及我國2016年新版血脂指南均指出HDL－C是重要的心血管危險評估參數而不是藥物乾預靶點。

2．甘油三酯(triglyceride, TG)與"膽固醇殘粒"(remenant cholesterol，RC)：

TG是血脂檢測中的又一重要參數，首先是其相關的胰腺炎風險。一項發表於JAMA的最新前瞻性大型隊列研究顯示，TG在2～10 mmol/L範圍內每增加1 mmol/L急性胰腺炎風險增加17%，同時心肌梗死風險亦增加，但沒有胰腺炎風險增幅大。關於嚴重高TG血症的隊列研究顯示，在平均隨訪3.8年期間，TG顯著升高>1 000 mg/dl者誘發急性胰腺炎的風險較TG水準正常者升高12.5倍；TG>1 000 mg/dl和>2 000 mg/dl預測急性胰腺炎的絕對風險分別為5%和10%～20%；而TG水準未能控制是複發性急性胰腺炎的重要原因。可見，就胰腺炎而言，TG既是危險因子又是治療靶點。TG的另一重要臨床意義是其與ASCVD的關係，然而至今爭議頗多。哥本哈根心臟研究等很多證據顯示TG中等程度以上升高顯著增加冠心病的發病與死亡風險，尤其是非空腹TG水準；但另有一些證據發現在校正了其他血脂參數之後則不再相關；在LDL－C已充分控制的基礎上降低TG的臨床試驗對心血管的進一步獲益也未獲得一致陽性結果。這些不一致的結果使得TG作為ASCVD的獨立預測因子及其致動脈粥樣硬化作用受到質疑，目前認為TG只是ASCVD的危險預測因子而尚未被推薦作為降低ASCVD風險的治療靶點。與此同時，專家們的關注點轉向RC，這一與TG密切相關的、由計算而得的血脂參數。RC是指乳糜微粒、VLDL代謝後的殘粒，代表的是富含TG脂蛋白所含的膽固醇，即TC減去HDL－C及LDL－C所得的差值。目前認為富含TG的乳糜微粒及VLDL因顆粒大而不能進入動脈壁，但其代謝之後的RC則能夠直接參與動脈粥樣硬化的發生及進展，因此，對於TG升高的人群，該參數將來可能既作為ASCVD風險預測因子又作為其治療靶點。

3．非HDL－C與載脂蛋白B(apolipoprotein B, ApoB)：

非HDL－C也是計算而得的血脂參數，即總膽固醇減去HDL－C所得的差值，包括LDL－C、RC及脂蛋白a[lipoprotein (a), Lp(a)]，可見，非HDL－C是所有致動脈粥樣硬化顆粒的總和。近年來越來越多的專家們提出非HDL－C可能優於LDL－C的觀點，北京阜外醫院血脂團隊的研究發現，非HDL－C不僅能較LDL－C更好地預測冠脈病變嚴重程度，更重要的是對糖尿病人群心血管風險有著更高的預測價值。2013年國際動脈粥樣硬化協會(IAS)共識中非常強調非HDL－C這一參數，2016年我國及歐洲指南已對該參數作為降低ASCVD風險調脂乾預的次要靶點進行了正式推薦。ApoB是致動脈粥樣硬化顆粒的共同成分，近年來也頗受關注，其臨床意義類似甚至優於非HDL－C，2016年歐洲血脂指南認為ApoB可作為非HDL－C的替代指標、也作為ASCVD調脂次要靶點(Ⅱb類推薦、C級證據)。可見，非HDL－C與ApoB均既是ASCVD的危險因子又是其治療靶點。

4．Lp(a)：

Lp(a)因其特徵性組分載脂蛋白(a)[apolipoprotein(a), apo(a)]而得以命名，循環中的Lp(a)水準由基因決定，基本不受飲食、環境及大多數藥物影響，因此個體的Lp(a)水準常相當穩定，而人群Lp(a)水準的個體變異度則很大、不同種族之間的Lp(a)水準差異也非常明顯。大量證據顯示Lp(a)水準升高是心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)獨立的、遺傳性的、致病性的危險因子；最近研究還發現Lp(a)水準升高與主動脈鈣化狹窄及其進展密切相關。北京阜外醫院血脂團隊的最新研究發現Lp(a)對家族性高膽固醇血症的診斷、評估與預後可能具有獨特價值，這是Lp(a)又一備受關注的研究熱點。過去因缺乏降低Lp(a)的有效藥物而無法驗證Lp(a)是否能成為改善心血管預後的調脂乾預靶點，新近研發的apo(a)反義寡核苷酸可降低Lp(a)達80%以上，該葯將有望最終證實Lp(a)與CVD的因果關係。關於Lp(a)的爭議和未知很多，包括不同CVD風險預測的界值、不同種族之間CVD風險預測的差異、Lp(a)測定的爭議、Lp(a)是否始終能提高風險預測能力、啟動乾預治療的Lp(a)界值等。

檢測脂質、蛋白還是顆粒

1．低密度脂蛋白(LDL)：

LDL作為臨床意義最重要的脂蛋白，檢測何種成分最有臨床價值始終備受關注。LDL膽固醇(LDL－C)或LDL顆粒(LDL－P)均可用來反映循環LDL水準。LDL－C特指LDL顆粒(LDLP)的固醇核中所含的膽固醇總量，約佔LDL－P總品質的三分之一，因此可以根據LDL－C濃度粗略推斷LDL－P濃度；加之檢測LDL－C較檢測LDL－P方法學相對簡便，且技術更為成熟和公認，因此臨床檢驗中心通常僅測定LDL－C。然而，LDL－C濃度檢測存在明顯的局限性，即LDL－C會明顯低估體積較小而密度較高的LDL－P(小而密LDL)總數。例如糖尿病和代謝綜合徵人群因其脂代謝紊亂會導致VLDL過量產生，並由此產生過量的小而密LDL－P，對此類人群小而密LDL－P數量的低估則會導致對其心血管風險的低估。這一點是採用LDL－C代表LDL預測心血管風險的主要爭議所在。此外，就方法學而言，無論直接檢測法還是Friedewald公式計演算法均存在各自的局限性，前者不能完全排除β－VLDL與Lp(a)的影響而可能高估LDL－C，後者在TG升高超過400 mg/dl時則會導致顯著低估LDL－C而不能採用Friedewald公式，這些也是應用LDL－C存在的爭議。

可見，分離和檢測LDL－P有著非常重要的臨床地位及科研價值，是血脂相關的重要心血管剩留風險之一，然而其最佳方法學至今尚在探索和完善中，目前有兩種新的脂蛋白分析技術被血脂領域專家們所認可，即濃度梯度聚丙烯醯胺凝膠電泳法與核磁共振光譜(NMR)法。Lipoprint LDL system是根據濃度梯度聚丙烯醯胺凝膠電泳法原理研發上市的商業化診斷設備，已由美國FDA認證用於脂蛋白亞組分分類檢測。該方法可把LDL分成7個亞型，與此同時還能對各亞組分進行定量分析，遺憾的是不能區分Lp(a)與LDL。Lipoprint LDL system技術要求相對簡單，所需時間不長，實驗結果偏倚小，阜外醫院血脂團隊已將該方法成功用於患者心血管風險和療效的精準評估與管理。核磁共振光譜法則是與經典的電泳原理完全無關的一種真正意義上全創新的脂蛋白分析法，它是根據脂蛋白顆粒所發射信號的頻譜位置識別出該脂蛋白顆粒的磷脂層外殼直徑，從而使不同類型的脂蛋白及其亞型彼此區分，特定脂蛋白的信號強度則反映該脂蛋白顆粒的濃度。NMR適用於檢測未經離心的少量血清或血漿(500 μl)，即刻即可獲得每個樣品的類型資訊，因而具有快速、可重複和可用於凍存樣品檢測等優點。然而，NMR法也不能區分Lp(a)和LDL，因為這兩種脂蛋白的磷脂層外殼直徑非常相近，而NMR法對脂蛋白顆粒表層的載脂蛋白並不敏感。此外，NMR法需要特殊的檢測儀器和熟練的操作技術，且臨床用NMR分析儀價格非常昂貴，難以在臨床實驗室開展，目前多用於血脂相關科研。

2．脂蛋白(a)[Lp(a)]：

Lp(a)的檢測方法和標準化問題一直以來都是個難題，不同實驗室測定的可能是Lp(a)總品質，也可能是Lp(a)蛋白、Lp(a)膽固醇或Lp(a)顆粒，臨床醫生往往因不甚了解其中的不同而被困擾，使臨床上以Lp(a)水準預測CVD風險的問題進一步複雜化，究竟何者對CVD風險預測更為精準至今未獲一致公認。

美國國家心肺血液研究所倡導以LP(a)蛋白(nmol/L)反映Lp(a)水準，認為這樣更能代表Lp(a)顆粒的總數，類似以ApoB代表致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的總數。我國多數臨床實驗室則通常採用免疫比濁法測定Lp(a)品質(mg/dl)，因該法簡便易行且穩定可靠、變異係數通常小於3%，但測定結果會受apo(a)分子亞型大小的影響而導致Lp(a)水準被高估或低估，這是Lp(a)品質測定的最大缺陷。Lp(a)膽固醇約佔Lp(a)總品質的30%，可採用密度梯度法測定；Lp(a)顆粒的測定可採用脂蛋白定量免疫固定電泳法，二者均未被臨床實驗室廣泛應用，然而事實上，結合Lp(a)膽固醇與Lp(a)顆粒對於精準判斷Lp(a)相關的心血管風險是非常必要的。無論採用免疫或是其他非免疫方法檢測Lp(a)，方法學本身及血樣製備等操作流程均應標準化以保證質控，包括使用國際專業性機構批準的Lp(a)製備物進行校準檢測等。Lp(a)檢測方法學的創新與改進主要著重於盡量減少因apo(a)大小對Lp(a)檢測水準的影響，例如使用不與apo(a)可變區重複序列結合的單克隆抗體進行檢測。

空腹血脂還是非空腹血脂

早在2009年丹麥就已經常規施行隨機非空腹血脂檢測；2013年美國降膽固醇指南雖優先推薦空腹血脂檢測，但也說明可以採用非空腹血脂檢測；在2016年歐洲的血脂指南與血脂檢測專家共識中，非空腹血脂檢測均被推薦用於血脂篩查和風險評估。然而我國一直未大規模開展非空腹血脂檢測工作、缺乏相關數據與資料，臨床醫生及患者均對非空腹血脂檢測缺乏認識並存在顧慮，因此2016年我國血脂新指南暫未對非空腹血脂檢測做出明確推薦，至今仍沿用以空腹血脂水準進行風險及療效評估。

在血脂檢測是否需要空腹的問題上，首先應明確這裡所指的非空腹是指常規普通飲食而非高脂飲食的餐後狀態；其次，空腹血脂與非空腹血脂在臨床實踐中是互補而非互斥關係，多數大規模流行病學隊列研究及至少三項大規模RCT研究採用的是非空腹血脂檢測，證實非空腹血脂水準同樣能很好地預測心血管風險，目前尚無空腹血脂水準預測心血管風險優於非空腹血脂的研究證據；第三，非空腹血脂檢測在多數情況下完全可以滿足臨床需要、當存在明確TG顯著升高病史或非空腹檢測顯示TG異常升高達5 mmol/L以上時應考慮直接選擇或補充空腹血脂檢測。北京阜外醫院血脂團隊在國內率先開展了非空腹血脂檢測的單中心、小規模研究，結果顯示，中國人非空腹與空腹TG、TC、LDL－C水準的差異非常小、HDL－C水準無差異，與國際上的大規模數據報導非常相似。可見，非空腹血脂在預測心血管風險能力方面與空腹血脂等同，而非空腹檢測在簡化血樣獲取、減輕晨峰檢驗負荷、提高臨床醫生診治效率，特別是改善患者檢測依從性等很多方面均優於空腹檢測。鑒於此，在我國開展非空腹血脂檢測很有必要，而且應儘快開展以獲取大規模數據、確定國人的非空腹血脂參考值範圍，從而真正指導臨床實踐和使患者獲益，例如對於廣大急診患者，將不再因非空腹狀態而缺失血脂指標、導致其心血管風險不能被及時評估。

血脂代謝、甲狀腺功能減低

與心血管疾病

血脂異常患者的診治與血脂監測必須考慮伴隨疾病及繼發性因素的影響。甲狀腺功能減退(甲減)是影響血脂代謝最常見、最重要的疾病，初次進行血脂檢測和需要啟動調脂治療時應完善甲狀腺功能檢測。甲減及亞臨床甲減人群的平均TC、TG、LDL－C水準較甲狀腺功能正常者升高，而HDL－C水準低於甲狀腺功能正常者。此外，甲減也被認為是他汀不耐受的重要危險因素，一項來自阜外醫院唐熠達教授團隊的最新研究證實，甲減不僅影響血脂代謝本身，而且影響他汀類調脂藥物的療效與耐受性，是心梗患者LDL－C不達標的重要影響因素之一。

甲減時血脂代謝異常主要由肝臟LDLR表達下降以及膽固醇7α－羥化酶活性降低所致，有相關基礎研究提示補充甲狀腺激素或甲狀腺激素受體激動劑可以降低LDLR－/－小鼠血清膽固醇水準，這主要與其促進膽固醇7α－羥化酶表達增加相關、獨立於LDLR通路，與他汀等降脂藥物作用機制不同，因此具有較大的臨床應用潛力和轉化價值，可能用於目前包括他汀等常規降脂藥物不耐受或者效果不佳者。結合目前對於亞臨床甲減或僅甲狀腺抗體升高人群的脂代謝變化、乾預是否獲益等爭議較多的現狀，北京阜外醫院唐熠達教授團隊正在開展補充甲狀腺激素對亞臨床甲減患者脂代謝及心血管預後影響的探索性臨床試驗。

綜上所述，血脂異常與心血管疾病密切相關，諸多未知與爭議有待血脂與代謝領域、臨床生化與檢驗領域及心血管領域專家們攜手合作、共同探索。