中外合作研究揭示精神疾病發生調控機制

近日，中國科學院動物研究所、美國埃默裡大學醫學院、中國科學院幹細胞與再生醫學創新研究院、中國科學院大學、美國聖裘德兒童研究醫院，東南大學等機構合作，首次提供了miR-137缺失導致精神疾病的在體實驗證據，進一步揭示miR-137缺失類的精神疾病的分子調控機制。該研究11月5日在線發表於《自然—神經科學》。

精神疾病是一類行為、認知、學習、情感等精神活動障礙的神經疾病。目前對其病因的認識尚不明確，且缺乏有效的治療藥物。

近年來，多項獨立的全基因組關聯分析研究發現，染色體上MIR137基因編碼區（1p21.3，編碼小分子非編碼RNA miR-137）突變與精神分裂症的發生密切相關。

“我們在早期的研究工作中，利用基因過表達與敲低的慢病毒與逆轉錄病毒等技術已經證實了miR-137在神經發生、神經元成熟、突出可塑性、學習記憶等方面行使著重要功能。”論文通訊作者、中科院動物研究所研究員陳大華告訴《中國科學報》記者，但是miR-137缺失對個體精神活動是否有影響、有何影響、怎樣影響等亟待解答的科學問題尚未攻破。

經過多年的聯合突破，研究人員構建了miR-137全身敲除小鼠以及神經系統特異敲除小鼠模型。實驗發現，miR-137全身敲除或神經系統特異敲除的純合子小鼠在出生後數周內即死亡。雜合子的miR-137敲低小鼠可以存活至成年。細胞水準檢測發現，miR-137部分缺失會造成小鼠突觸修剪、突觸可塑性、突觸蛋白表達等方面表型異常。

研究還發現，雜合子的miR-137敲低小鼠表現出明顯的精神障礙，如刻板重複行為、社交能力下降、社交偏好受損、學習記憶功能缺陷等。為了深入揭示這些表型背後的分子機制，研究人員綜合運用蛋白質組、轉錄組、分子生物學、生物化學等方法，鑒定出miR-137的一個關鍵靶基因，Pde10a （phosphodiesterase 10a）。通過給小鼠注射Pde10a特異性抑製劑（papaverine）、或者短髮夾RNA病毒（sh-Pde10a），雜合子的miR-137敲低小鼠的刻板重複行為、社交能力、學習記憶功能得到了很好的改善。

“這些發現暗示papaverine等PDE10A抑製劑有可能成為miR-137缺失類的精神疾病的潛在藥物。” 中科院動物所研究員滕兆乾表示，未來團隊的研究工作重點將轉向利用miR-137缺失小鼠模型、人多能幹細胞與類腦體等技術手段，深入揭示miR-137缺失類的精神疾病的發病機制，評估與研發乾預治療精神疾病的藥物。

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