如何維持「腫瘤殺手」T細胞的「火力」？廣東科學家找到關鍵一環

9月17日，中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛、蘇士成教授團隊的一項研究成果在線發表於《自然》子刊《自然·免疫學》雜誌上。

該研究發現了長非編碼RNA NKILA能促使腫瘤特異T細胞被誘導凋亡，以至於不能開「猛火」攻打腫瘤。研究還提示，可在體外將T細胞中的NKILA敲除，從而保證回輸到體內的T細胞的「火力」，增強免疫治療的效果，達到更好的抗腫瘤效果。宋爾衛向南方+記者獨家揭秘了研究背後的故事。

致力於撕下腫瘤細胞的「偽裝」

腫瘤的免疫治療如今正「當紅」。說起免疫治療，得首先理順一條邏輯鏈：我們的免疫系統能識別出腫瘤細胞，並把這個信號告訴腫瘤特異T細胞。這樣，T細胞便可「攻擊」腫瘤細胞。然而，有的腫瘤細胞非常狡猾，可偽裝成「好人」，逃過T細胞的「眼睛」；有的則非常能耐，還可以反過來攻擊T細胞，抑製它的功能，我們稱之為免疫逃逸。

科學家們這些年醉心於研究如何撕下腫瘤細胞的「偽裝」。從不同免疫逃逸機制下手，考慮如何讓機體調動或產生持久抗腫瘤的免疫反應，從而對抗惡性腫瘤。

他們的研究成效初顯：免疫治療在2013、2017兩年被Science雜誌評為十大年度科學突破。尤其在治療淋巴瘤、黑色素瘤等方面，免疫治療效果顯著。然而針對乳腺癌等實體腫瘤，免疫治療療效仍比較微弱，這說明其中還有很多未知的機制需要進一步探索。

NKILA在T細胞中的高表達會讓腫瘤細胞「囂張」

宋爾衛、蘇士成教授團隊便針對他們擅長的乳腺癌研究展開了探索。他們發現，腫瘤會「引誘」腫瘤特異T細胞對它「手下留情」。

這其中的內在機制是什麼？研究者發現了一個關鍵角色「長非編碼RNA NKILA」。當T細胞安靜時即還沒有激活時，NKILA同樣很安靜，呈低表達的狀態；然而，T細胞忙碌起來的時候，NKILA也開始大量表達。

此刻，我們還要來認識一條重要的「生死通路」——NF-κB通路。它激活時T細胞能抵抗腫瘤細胞的攻擊，從而打擊腫瘤。研究者發現，NKILA一旦大量表達，便會抑製NF-κB通路，那麼T細胞的「火力」就會被大大減弱，腫瘤細胞也會「囂張」起來。

將T細胞拿到體外「加工」可保證「火力」

那麼，該怎麼用好這一系列機制呢？再回到免疫治療這個話題上來。現在一種很流行的免疫治療方法是通過分離病人自身的淋巴細胞，經過基因修飾，使T細胞的功能增加，再回輸至病人體內，達到殺滅腫瘤的治療效果，這被稱為過繼性免疫治療。

研究團隊在體外對T細胞進行了修飾，沉默了NKILA的表達，再將T細胞回輸至患了乳腺癌的小鼠模型體內，NF-κB通路便會維持在激活狀態。他們發現，如此一來腫瘤內的T細胞明顯增多，被殺傷的腫瘤細胞增多，腫瘤明顯縮小。

南方+記者獨家獲悉， 9月17日這項研究成果，以「NKILA LncRNA promotes tumor immune evasion by sensitizing T cells to activation-induced cell death」（《長非編碼RNA NKILA 通過使T細胞對凋亡敏感促進腫瘤的免疫逃逸》）為題在線發表於《自然》子刊《自然·免疫學》雜誌上。

文章主要闡釋了兩大方面內容：一是發現長非編碼RNA NKILA促使腫瘤特異T細胞被誘導凋亡，使之不能殺傷腫瘤細胞，造成免疫逃逸。第二方面是更重要的，NKILA可以作為過繼性免疫治療的靶點，增強免疫治療的效果，達到治癒腫瘤的目的。

宋爾衛說，目前依託中山大學孫逸仙紀念醫院免疫治療中心的平台，他們計劃開展I期臨床研究，即初步對臨床藥理學及人體安全性評價試驗。

「基於前期研究結果，我們會在體外敲除T細胞的NKILA，再將T細胞輸至腫瘤患者。我們有信心能讓T細胞更好地集中火力向腫瘤細胞『開炮』。」宋爾衛說，和腫瘤細胞基因治療相比，這一方法是在體外修飾細胞，更可靠、安全。

【記者】曹斯

【通訊員】林偉吟 劉文琴 黃迪

【攝影】張梓望

【校對】馮志堅

【作者】 曹斯；張梓望

【來源】 南方報業傳媒集團南方+客戶端