抑鬱症發生機制和臨床診斷生物標記物研究獲新突破

東南大學醫學院姚紅紅教授與東南大學附屬中大醫院神經內科張志珺教授、謝春明研究員課題組共同開展的一項研究成果，11月9日在線發表在《自然》出版集團旗下的《分子精神病學》期刊上。這項題為「CircDYM作用於miR-9調控由HSP90泛素化介導的小膠質細胞活化改善抑鬱樣行為」的研究，採用基礎與臨床緊密結合的形式，在抑鬱症發生機制與臨床診斷生物標記物研究方面獲得了新突破。

據介紹，抑鬱症是最常見的重性精神障礙，也是經典的生物-社會-心理因素導致臨床發病的人類疾病。但遺憾的是，抑鬱症是高度異質性的「垃圾」疾病，至今病因不清、病機不明，診斷仍依賴臨床表象，缺乏客觀的生物學診斷標記；越來越多證據表明，腦內小膠質細胞主導的神經免疫炎症參與了抑鬱症發生；非編碼RNA被譽為21世紀蘊育著巨大生物資訊調控功能的「暗物質」，因此，從表觀遺傳學層面闡明基因與環境相互作用而致病的抑鬱症發病機制、確定其生物學標記前景廣闊、意義重大。

姚紅紅、張志珺教授等人開展的該項研究，深入系統探討了環狀RNA DYM（circDYM）-潛在的「基因調節器」及其通路在抑鬱症發生中的機制以及潛在生物學標記的價值。研究發現，無論抑鬱症患者外周血中還是慢性不可預測應激/脂多糖誘導的抑鬱樣模型小鼠外周血及海馬組織中，circDYM的表達水準均顯著降低；且患者外周血中circDYM水準越低而早期負性生活事件評分越高，抑鬱癥狀越嚴重；腦微注射circDYM過表達慢病毒可顯著改善小鼠抑鬱樣行為，並與抑製腦內小膠質細胞活化有關；其分子機制是circDYM作為海綿吸附內源性小RNA-9（miR-9）並抑製其活性，導致miR-9下遊靶向的泛素蛋白連接酶HECTD1表達增加，致使HSP90泛素化增多，從而減少小膠質細胞活化。

特別值得一提的是，此項歷時3年多的研究，臨床和基礎緊密結合，動物試驗研究結果，在臨床得到了相關驗證。該研究結果進一步闡明了抑鬱症表觀遺傳學機制，確定了候選生物學診斷標記，並為抗抑鬱藥物新靶標的遴選和精準治療提供了實證。

該項目由姚紅紅教授、張志珺教授和謝春明研究員指導，青年教師張媛、白瑩和研究生杜龍飛、韓冰和何燦燦為共同第一作者。研究項目獲得了國家科技部重點研發計劃和國家自然科學基金優秀青年基金等資助。（程守勤 魏雲娟）