【述評】關注中藥及相關保健品導致的肝損傷

近年來，隨著公眾對健康的關注度日益增加，對傳統中藥及相關保健品的需求也明顯增加，這些藥物和保健品導致肝損傷的報導也逐漸增多。根據宋海波和韓玲對CNKI資料庫中文獻的分析，2003—2007年文獻報導的12 915例藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)患者中，致病藥物為中藥者佔16.17%，而2007—2011年的10 291例DILI患者中，中藥所致者佔比上升到22.12%。在美國的一些報導中，植物葯/膳食補充劑(herbal and dietary supplements，HDS)已成為DILI的第二大常見原因。2014年美國胃腸病學會發布的全球首個DILI臨床實踐指南指出，HDS是導致DILI的重要原因，不可忽視。中藥及相關保健品導致的DILI已受到全球關注。

中藥及相關保健品導致DILI的發生率很難估計，大多只能統計中藥及相關保健品在所有導致DILI病因中的構成比。中藥及相關保健品在不同國家/地區及不同時期消費情況不同，因此在DILI病因中所佔的比例有較大差距。2005年Andrade等報導對西班牙1994—2004年DILI協作網註冊病例的分析結果顯示，DILI的估算髮生率為約每年(34.2±10.7)/10萬，其中草藥佔病因的2%。冰島2010—2011年的調查顯示，在普通居民中DILI的發生率為19.1/10萬，其中因保健品所致者佔16% 。美國DILI網路資料庫數據顯示，HDS導致的DILI逐年增長，2004—2005、2006—2007、2008—2009和2010—2012年DILI患者中HDS所致者佔比分別為7%、13%、17%和19%，10年期間增長了3倍；甚至可以導致肝衰竭，其中3.5%的患者死亡，12.9%的患者行肝移植手術。在我國，中藥是臨床廣泛應用的藥物，中藥相關保健品的應用也逐年增多。據中國醫藥商業協會典型樣本城市零售藥店銷售統計，2016年零售藥店完成的銷售額中，中成藥銷售額佔27.3%，中藥飲片佔6.9%，中藥相關食品(含保健食品)佔11.6%。我國中藥及相關保健品在DILI的病因中所佔比例可能會高於歐美國家。我國一項DILI文獻研究中，24 112例患者的病因中HDS佔18.6%，是引起DILI的第2位原因。中南大學湘雅二醫院2001—2014年收治的388 365例患者中469例被診斷為DILI，推算DILI的發生率為每年92.95/10萬，其中中藥佔病因的36.01%。

中藥及相關保健品導致肝損傷發生率增加的主要原因之一，就是常被公眾認為是安全的。在美國，草藥被認為是"天然的"，屬於膳食補充劑，59%的美國成年人認為中藥是安全的，國家對其監管也非常有限。日本一項保健食品和民間偏方應用的調查中，421名回應者中326名(72.3%)曾有以增進健康、美容和治療慢性病為目的而服用保健食品或民間偏方的經歷。在我國香港的一項調查中，91%的香港居民認為中藥是安全的。可見，中藥及相關保健品使用中的一些潛在風險常不為人知。

一些草藥形態或名稱容易混淆，導致其使用時常被誤用。在我國藥害史上最著名的"關木通事件"就是把含有馬兜鈴酸的關木通誤認為是古方中的木通作為龍膽瀉肝丸的主要藥味，導致上萬人腎損傷。而在中藥相關肝損傷中，最典型的是民間常把含有吡咯生物鹼的菊科土三七誤認為是不含吡咯生物鹼的五加科三七而泡酒或煎服，導致肝竇阻塞綜合征。在我國，土三七是導致肝竇阻塞綜合征的主要病因，佔50.0%～88.6%，而且幾乎無一例外均為非處方性民間誤用。

一些中藥常被認為屬保健品而被濫用。例如，何首烏常被認為是傳統安全無毒的滋補品，在民間廣泛應用。但目前該葯已成為我國中藥相關DILI中最常見的原因之一。許成勇等調查了2007年1月至2016年12月5 710例可疑DILI的患者，其中152例在肝功能異常前曾服用過何首烏，經因果關係評價，最終確定145例與何首烏有關，是中藥相關DILI病因之首。近年來，江蘇一些地區居民中流行黑骨藤浸酒治病保健，但2014年11月至2015年12月南通大學附屬海安醫院就收治了22例黑骨藤相關DILI。

中藥尤其是飲片類，不像化學藥物有一定規格，容易超量使用。近年來的研究發現許多中藥的肝毒性與劑量相關。Lee等的研究發現，治療慢性肝病常用的中藥處方小柴胡湯和龍膽瀉肝湯中柴胡的劑量超過19 g即有導致肝損傷的風險。宋海波根據ADR病例報告中補骨脂日服劑量的分層分析發現，在補骨脂相關的肝損傷患者中，日服劑量≥4 g和>2～<4 g患者的構成比分別為日服劑量≤2 g患者的4.74和2.61倍，顯示肝損傷風險與劑量呈正相關。張樂等的動物實驗結果顯示，製首烏中易感物質順式二苯乙烯苷含量與製首烏特異質肝損傷存在一定的量-毒關係。為了防範何首烏引起的肝損傷，2014年7月9日國家食品藥品監督管理總局發布規定，保健食品中生何首烏每日用量不得超過1.5 g，製何首烏每日用量不得超過3.0 g，且不宜長期服用。

中藥的炮製等製備工藝也是影響肝毒性的重要因素。例如，製何首烏傳統方法需"九蒸九曬"與水提工藝，二苯乙烯苷含量較低，很少引起肝損傷；如果改用醇提工藝等，可導致二苯乙烯苷含量增加，從而加重肝損傷。劉舒凌等的動物實驗結果顯示，生吳茱萸可導致小鼠ALT和AST升高，而經甘草或鹽炮製可減輕其肝毒性。公眾往往對生葯和炮製葯不能分清，導致肝毒性風險增加。

中藥之間以及中藥與化學藥物之間也可能發生相互作用，使肝毒性增加。黑升麻、山竹果、綠茶等至少37類HDS可作用於CYP酶，可能與其他作用於CYP酶的藥物發生相互作用；一些HDS與化學藥物間相互作用也有可能導致對肝臟有毒性的化合物形成，導致DILI發生的風險增加。而患者常常忽略服用HDS歷史，在就醫時未向醫師說明，存在發生藥物相互作用的潛在風險。

總之，中藥及相關保健品的肝毒性不容忽視。本期中刊登的《藥物性肝衰竭108例臨床分析》一文中，43例患者(39.8%)致肝衰竭的可疑藥物為中藥，13例(12.0%)為西藥與中藥聯合治療，有10例患者僅為調養或保健而服用中藥；《土三七致肝竇阻塞綜合征19例臨床分析》一文報導了19例誤服土三七導致肝竇阻塞綜合征的病例，其中4例(21.1%)死亡。這兩篇文章再次給我們敲響警鐘，應加強中藥及相關保健品的監管，普及安全服用中藥及相關保健品的知識，減少這些藥物的濫用和誤用。