新研究解決了5-羥色胺在睡眠中作用的爭論

大腦中的化學物質是保證充足睡眠所必需的。5-羥色胺是一種在大腦中發現的多功能分子，在記憶、認知、幸福感和其他情緒中發揮作用。特別是，研究人員長期以來一直在爭論5-羥色胺在睡眠中的作用：它是否會促進睡眠，或者相反，會產生覺醒？

現在，加州理工學院的科學家發現，5-羥色胺在斑馬魚和小鼠模型中是睡眠所必需的。該論文發表在6月24日的《神經元》(Neuron )雜誌上。這項研究是加州理工學院生物學教授、天橋分校附屬教授DavidProber和加州理工學院神經科學研究所(Chrissy Chen Institute forNeuroscience at Caltech)的加州理工學院實驗室合作完成的。

研究概況

5-羥色胺(5-HT)在睡眠中的作用是有爭議的：早期的研究表明5-羥色胺具有促進睡眠的作用，但最終的研究範式轉向了5-羥色胺能中縫的喚醒功能。一些研究表明5-羥色胺促進睡眠，但其他研究表明，清醒時產生5-羥色胺的神經元最活躍，而此時大量5-羥色胺被釋放，所以他們認為5-羥色胺抑製睡眠。這些研究的缺陷之一，在於都是用藥物抑製五羥色胺或者抑製五羥色胺的作用，而藥物分子的特異性難以保證。

為了解決這場爭論，加州理工學院的研究小組專註於一個叫做中縫核的區域，這個區域是大腦產生5-羥色胺（或5-羥色胺能）神經元的主要區域。從進化的角度來看，中縫核是一種古老的結構，存在於從魚類到人類的許多生物體的腦乾中，它們負責製造和向大腦其他區域輸出5-羥色胺。

在Prober實驗室高級博士後學者Grigorios Oikonomou的帶領下，這項研究開始使用斑馬魚，一種被廣泛用作研究睡眠模型的透明小魚。和人類一樣，斑馬魚的幼蟲也是白天活動的，這意味著它們的睡眠大多發生在晚上。

首先，研究人員對斑馬魚進行基因突變，使其中縫不能產生5-羥色胺。研究小組發現，這些突變魚的睡眠時間只有正常魚的一半。在另一項實驗中，研究人員將中縫核完全去除，這些魚的睡眠也比往常少很多。這表明中縫產生的5-羥色胺是魚獲得正常睡眠所必需的。

在第三組實驗中，斑馬魚經過基因改造，因此它們的中縫可以被光激活。對這些魚照射一束光使它們進入睡眠狀態，這意味著中縫的激活會導致睡眠。這種作用需要5-羥色胺，因為激活魚體內不合成5-羥色胺的中縫對睡眠沒有影響。

Prober實驗室的研究小組隨後與Gradinaru實驗室的科學家合作，繼續對小鼠進行5-羥色胺的研究。他們檢查了小鼠中縫區的5-羥色胺能神經元，證實它們在動物醒著的時候最活躍，而在睡眠時則不那麼活躍，這與之前的研究結果一致。

正如Prober的實驗室在斑馬魚身上所做的那樣，Gradinaru實驗室的團隊通過基因去除了小鼠中縫區的5-羥色胺能神經元，發現老鼠的睡眠時間比平時少。用光刺激這些神經元也會使小鼠進入睡眠狀態，但只有當光的頻率與這些神經元在清醒時自然發生的基線活動模式相一致時，小鼠才會進入睡眠狀態。研究者稱，這裡有一個明顯的矛盾：刺激神經元使動物入睡，但神經元通常在白天活躍。

Oikonomou解釋說：「控制睡眠的主要因素有兩個。一個是晝夜節律——當白天很亮的時候，身體會醒來，當天黑的時候，身體會知道睡覺。另一個因素被稱為平衡的睡眠壓力。當你早上醒來，你剛剛得到休息，所以精力充沛。隨著時間的推移，你會感到疲倦和睏倦，所以有一種壓力在積聚，它可以讓你睡覺。如果你那天晚上不睡覺，你的睡眠壓力就會更大，即使外面很亮，你第二天也會更累，而且你的生物鐘告訴你應該醒著。

理論上說，為了睡覺，你需要有一定的睡眠壓力，生物鐘需要與白天-夜間的時間保持一致。研究人員認為，中縫區神經元的活動和5-羥色胺的釋放是大腦增加睡眠壓力的一種方式。事實上，他們發現缺乏5-羥色胺的斑馬魚以及中縫缺失的小鼠的睡眠壓力都有所降低。

研究結論及意義

本研究中，研究人員從斑馬魚和小鼠身上提供了證據，證明中縫對睡眠的起始和維持至關重要。在斑馬魚中，對產生5-羥色胺的中縫基因消除，減少了睡眠、睡眠深度和對睡眠剝奪的穩態反應。中縫的藥理學抑製或消融減少了睡眠，而光遺傳學刺激增加了睡眠。類似的，在小鼠中，中縫的消融增加了覺醒程度，破壞了對睡眠剝奪的穩態反應，而以類似於基線活動速率的強直光刺激誘導了睡眠。有趣的是，爆發性光刺激引起覺醒，與之前描述的中縫在激發刺激時的爆發性活動一致。這些結果表明，5-羥色胺能系統促進白天斑馬魚和夜間嚙齒類動物的睡眠。

雖然這些研究是在動物模型中進行的，但中縫區和它產生的5-羥色胺在人腦中是相似的。這項研究有助於解釋一些常見的抗抑鬱藥物與睡眠相關的副作用，這些藥物會增加大腦中的5-羥色胺水準。