王炳元：重視酒精性肝炎的臨床研究

王炳元

中國醫科大學附屬第一醫院

近十年來，隨著與糖脂代謝紊亂相關的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的增加，酒精相關肝病（ALD）的研究有被忽視的傾向。由於「非酒精」的界限沒有明確的定義，致使NAFLD與ALD有混淆的趨勢。臨床上單獨因NAFLD住院的患者極少，大部分為無意中（體檢或因其他疾病檢查）發現，而ALD中的酒精性肝炎（AH）或酒精性肝硬化（ALC）往往因明顯的臨床癥狀（如黃疸）而需要住院乾預。部分醫生「套用」病毒性肝炎的臨床表現和輔助檢查指標判斷AH/ALC患者疾病進展的程度，並採取類似的治療方法，結果或者輕視或者誇大AH/ALC的疾病程度，導致AH/ALC貽誤治療或過度治療。這些問題發生的關鍵是對AH的認識和診斷問題。因此，重視AH的臨床研究勢在必行。

1 AH發生的機理認識不足

AH是ALD中具有特徵性改變的一個重要類型。表現為過度飲酒而發生的肝臟急性炎症反應，可以發生在長期飲酒基礎上突然數次的過量飲酒，也可由短期內持續酗酒所致。AH 可能是單獨存在，也可能是發生在脂肪肝或肝硬化的基礎上；既可以是單純的炎性反應，也可以誘發急性炎症反應綜合征（SIRS）；既可以表現為慢加急性肝衰竭（ACLF），也可以進展為多器官功能衰竭。這種病理生理學的交叉是酒精導致全身系統性損傷的佐證。在臨床實踐中，這種錯綜複雜的關係往往影響著AH的診斷和治療。

SIRS是AH的特徵性表現，也是其發生發展的主要機制。SIRS的始動因素是腸道「滲漏」。酒精及其代謝產物乙醛能夠破壞腸黏膜屏障，抑製腸黏膜緊密連接蛋白和黏連蛋白表達，低氧誘導因子1α和很多保護性因子表達減少，導致腸道通透性顯著增加，促進細菌移位；酗酒能增加腸道細胞凋亡，直接影響黏膜屏障的完整性。持續的上皮細胞破壞和凋亡，最後發生腸道「滲漏」，包括細菌、細菌碎片、細菌代謝產物內毒素（脂多糖），可能還有病毒和真菌，以及腸黏膜壞死組織的碎片等滲漏到門靜脈進而輸送到肝臟，引起由病原體相關分子模式（PAMPs）介導的經典無菌壞死反應。PAMP激活巨噬細胞，釋放趨化因子介導大量的中性粒細胞募集到無菌壞死部位，形成炎症的級聯反應。炎性細胞因子、酒精及其代謝物乙醛導致肝細胞凋亡和壞死。這種肝細胞損傷又導致損傷相關分子模式（DAMPs）開啟，DAMPs以與PAMPs類似的方式刺激肝巨噬細胞，形成惡性循環。由此可見，腸道屏障的破壞是ALD發生的首要機制，也是重要機制。

2 AH缺乏典型的臨床表現

過度飲酒常常是隱蔽的，AH癥狀差異又較大，使得早期發現很困難。迄今還沒有AH的診斷性測試，所以獲得準確的飲酒史對診斷至關重要，但「準確」的獲得可能具有非常大的挑戰性，因為酒依賴者往往存在人格分裂，長期的被歧視和偶爾的自責，患者可能不會直率地提供真實的飲酒史、近期飲酒頻率和飲酒量。患者往往誇大戒酒時間，少報飲酒頻率和飲酒量，容易誤診為病毒性肝炎、藥物性肝損傷或NAFLD等，致使臨床診斷複雜化。

3 AH缺乏特異性的輔助檢查

臨床檢驗診斷AH包括：迅速出現的黃疸（血清膽紅素大於正常值上限3倍），50 U/ml＜AST＜500 U/ml，AST/ALT＞1.5。在臨床上，AST＞200 U/ml者往往不會考慮AH，而且AST和（或）GGT水準升高，從重度酗酒到脂肪肝，再到組織學上的酒精性脂肪性肝炎的演變很少是線性的，可能因戒酒或減少酒精攝入而恢復，也可能因肥胖、病毒性肝炎和HIV感染而迅速進展，關鍵是「酗酒史」。另外，超過50%的癥狀性AH患者表現為晚期肝病，幾乎所有嚴重的AH患者已進展為肝硬化，特別是黃疸持續升高而ALT不升反而下降（酶膽分離），且凝血延長時，更容易誤診為ACLF。血清脂多糖、細菌DNA、高敏C反應蛋白和降鈣素原等感染相關生物標誌物能夠預測重症AH患者的早期病死率，但不能完全區分SIRS或感染的存在。

同時，AH影像學表現也缺乏特異性。由於高膽紅素血症、凝血異常和（或）血小板減少，以及伴隨的腹水等，又增加了肝活組織檢查的難度。瞬時彈性成像技術可以檢測肝臟硬度和脂肪變程度，但炎症、腹水等影響測定結果，超聲波、CT、MRI的診斷價值仍然需要探討。

4 AH易與ACLF混淆

ACLF是肝病學中相對較新的概念，具有迅速發生進行性失代償、多器官衰竭和短期病死率高的特徵。雖然ACLF的病因在世界範圍內有所不同，但近期酗酒是ACLF發病機制中常見的誘發因素。ACLF是肝硬化患者終末期常見的併發症，也是死亡的重要原因。部分肝硬化患者酗酒，既可以出現重症AH的表現，也可能是並發ACLF，更多的可能是肝硬化患者出現了重症AH未能得到及時治療而發展到ACLF。由於缺乏有效的鑒別診斷方法，貽誤了激素治療重症AH的時機，相繼出現多器官功能障礙，導致ACLF的發生。目前並不清楚重症AH合併ACLF（無合併感染）時激素治療是否獲益。

5 對重症AH評估方法的認識不足

AH 的嚴重程度和預後判斷，目前推薦採用Maddrey判別函數（mDF）、終末期肝病模型（MELD）和Lille模型進行評估，並基於以上評估方法制訂治療方案。mDF隻包含TBil和PT兩個指標；MELD包括TBil、國際標準化比值和肌酐；Lille模型包含TBil、國際標準化比值、年齡和肌酐，主要用於判斷激素是否有效。

mDF對識別有早期死亡風險的重症AH患者高度敏感，但特異性並不理想，因為許多mDF≥32的患者即使沒有AH特異性治療也能存活；由於PT的對照值可能因實驗室不同而有所不同，所用試劑和方法隨時間而變化，PT的定量還值得商榷；TBil和PT的異常容易誤診為肝衰竭，又極大地限制了激素治療方案的實施。基於肝衰竭的疑慮，很多患者進行人工肝治療，人為地清除了血清中的膽紅素，直接影響了Lille模型評分。MELD+Lille聯合效應模型對於患者管理和未來臨床試驗的設計具有重要意義，但尚未得到臨床研究的認識和普及。

6 AH治療上的眾多困惑

戒酒是AH治療的基石，控制對酒精的渴求或心理療法在支持戒斷方面的作用尚未確定。戒酒誘發的戒斷綜合征與重症AH的重疊又給臨床治療帶來一定的挑戰。合併應激性出血、感染、腹水等病理狀態下，激素的適應證如何把握，應用時間和劑量如何調整？幾乎所有的重症AH患者都可能存在不同程度的蛋白質-能量營養不良，補充什麼，通過什麼途徑補充？ALD患者往往合併酒精性心肌炎，臨床上經常出現明顯的（或潛在的）心律失常（房顫最多見），血漿置換是否會加重心臟負擔而發生心衰或猝死，如何把握適應證，如何預防？這些治療上的困惑和挑戰接連不斷。

以上提出的問題僅是臨床遇到的一少部分，尚有更多其他的問題亟待解決。重症AH具有極大的死亡風險，但所有國內外的指南都沒有非常明確的診治路線圖。期待致力於ALD臨床研究的專家們攜手合作、共同努力，總結臨床真實世界的大數據，提出基於我國實際情況的專家共識，指導AH的臨床診療。

引證本文：王炳元. 重視酒精性肝炎的臨床研究[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(3): 469-471.