影像學診斷技術在非酒精性脂肪性肝病中的應用

洪佳, 施漪雯, 吳曉寧, 尤紅

首都醫科大學附屬北京友誼醫院

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指肝組織中5％以上的肝細胞發生脂肪沉積，併除外酒精和其他明確的損肝因素所致的疾病。NAFLD包括非酒精性單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、NAFLD相關的肝纖維化及肝硬化。臨床上區分NAFLD不同階段相對困難，肝穿刺病理檢查仍是明確疾病分期及嚴重程度的金標準，病理表現包括脂肪變、炎症和纖維3個方面。但因肝穿刺為有創操作、存在取樣誤差、判讀誤差和可重複性差等，臨床應用受限。

為了滿足臨床需要，許多無創診斷方法越來越受到重視。影像學方法在診斷肝臟脂肪變性和纖維化方面具有較好靈敏度和特異度，準確度較高，近年來發展較快。本文介紹了影像學技術在診斷肝脂肪變性和纖維化方面的新進展。

1 肝脂肪變性檢測技術

超聲和CT檢查是檢測肝脂肪變性的經典手段，但受到技術限制，無法準確定量。近年來新興的檢查脂肪肝的方法如受控衰減參數（CAP）、氫質子磁共振波譜（1H-MRS）、基於核磁的質子密度脂肪分布（MRI-PDFF）可早期定性定量檢測脂肪變性。

超聲和CT應用廣泛，對輕度脂肪肝檢出率較低

利用傳統超聲篩查脂肪肝已廣泛應用於臨床。超聲利用超聲波在人體組織中不同的衰減程度得到不同的回波信號，在顯示器上顯示不同的亮度，形成超聲影像。脂肪肝超聲表現為肝區近場瀰漫性點狀高回聲，遠場回聲衰減，肝內管道顯示不清，肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍等，但超聲對輕度脂肪肝檢出率較差，需換用其他手段輔助診斷。一項Meta分析示，超聲檢測脂肪肝的敏感度為73%~91%，但檢測0~10%的脂肪變性時，敏感度降至62.2%~82.1%。Bedossa等亦得出相似結論，當肝臟脂肪含量＜20％時，超聲檢測脂肪肝的敏感度只有55％。

CT檢測脂肪肝主要表現為肝臟CT值降低，以脾臟為標準，可通過比較肝脾的CT值來診斷脂肪肝。目前CT技術診斷脂肪肝較為成熟，但檢測肝輕度脂肪變性的能力同樣受限。研究顯示，CT診斷＞30%脂肪變的靈敏度和特異度分別為82%和100%，但是當肝脂肪含量＜30%時檢出能力較差，在臨床實際操作中還應考慮患者對射線的可接受度。

CAP可定量檢測脂肪變性，準確性優於傳統超聲

CAP利用超聲波在脂肪組織及肝組織中的傳播速度不同，通過計算反向射頻信號評估脂肪肝程度，取樣範圍為肝穿刺的100倍，評估更為全面。CAP作為無創診斷NAFLD的可靠手段，實現了脂肪肝定量檢測，對NAFLD的分級診斷具有重要意義，應用較為廣泛。目前認為CAP≥250 dB/m可以準確診斷中重度脂肪肝。一項Meta分析，以肝穿刺為金標準，以248 dB/m、268 dB/m、280 dB/m為界值，CAP檢出輕、中、重度脂肪肝的受試者工作特徵曲線下面積（AUC）分別為0.823、0.865和0.882，診斷效能較好，優於傳統超聲，但對輕度脂肪肝定量檢測的可靠性相對較差，仍需進一步優化檢測技術。

影響CAP檢測結果的因素較多，CAP結果除了與BMI獨立相關外，同時還受糖尿病、纖維化等影響。肥胖患者使用M探頭檢測失敗率較高，可以更換XL探頭。目前尚無公認的適用於XL探頭檢測脂肪肝程度的界值，研究顯示使用XL探頭檢測脂肪肝程度時，仍可沿用M探頭的界值進行分級。

基於核磁的新技術診斷肝脂肪變性更為精確

1H-MRS可直接檢測肝內甘油三酯含量。它利用外磁場作用下水和脂肪質子不同的共振頻率，得到氫質子含量最豐富的脂峰和水峰波譜，測得水峰和脂質峰面積的相對比值，進而量化脂肪肝程度，是無創診斷NAFLD脂肪變程度的「金標準」。以5%為界值，1H-MRS可用於診斷脂肪肝。研究顯示以肝穿刺為標準，1H-MRS診斷患者脂肪變性Brunt≥1的靈敏度和特異度為85%和100%，診斷Brunt＞2的靈敏度和特異度分別為100%和97%。1H-MRS診斷脂肪肝的準確性優於CAP，且與病理診斷具有較好的一致性。1H-MRS還可用於NAFLD流行病學的調查評估，香港Wong等的前瞻性研究納入了565例基線無脂肪肝患者，隨訪3~5年後重複1H-MRS，結果顯示NAFLD 3~5年的發病率為13.5%。

目前1H-MRS主要應用於NAFLD的臨床研究，可作為評估其他影像學檢查診斷效能的標準，但因1H-MRS存在耗費時間長、設備要求高、存在取樣誤差等問題，臨床實際應用受限。

MRI-PDFF是近年來新興的技術，採用了化學位移成像技術，獲得外磁場作用下水和脂肪質子的影像及信號強度，通過計算脂肪質子密度佔水分子與脂肪質子密度總和的百分比診斷肝脂肪變性。MRI-PDFF診斷肝脂肪變性較為全面且準確性好，在臨床應用中有望成為替代肝穿刺的觀察指標。研究顯示以3.71%、13.03%和16.37%為界值，MRI-PDFF診斷輕、中、重度脂肪變的AUC分別為0.99、0.90和0.92，診斷效能顯著優於CAP，與1H-MRS相似。

另外，MRI-PDFF可顯示肝臟檢測的確切部位，與1H-MRS相比可避免取樣誤差，適用於長期隨訪和動態評估病情變化。在整個肝臟中，脂肪分布具有不均一性，不同部位的脂肪含量可能相差較大，固定檢測部位對疾病動態變化的判斷具有重要意義。小樣本研究顯示MRI-PDFF在每個肝段、肝葉和整個肝臟的檢測結果均有較好的準確性，結果較肝穿刺病理更為可靠，且在監測肝脂肪變動態變化方面，敏感度優於肝穿刺。

在預測疾病預後方面，MRI-PDFF亦有較好的應用前景。近期研究顯示，基線MRI-PDFF ≥ 15.7%的患者隨訪了平均1.75年後，纖維化進展率為38.1%，顯著高於脂肪含量較低的患者組，表明基線MRI-PDFF結果可一定程度預測疾病進展。然而，MRI-PDFF同樣存在檢測費時、設備複雜、費用昂貴等問題，臨床推廣受限。

2 肝纖維化檢測技術

肝纖維化的檢測方法較多，發展較快。以彈性成像技術為基礎的瞬時彈性成像（TE）、聲異塵餘生力脈衝成像（ARFI）、剪切波彈性成像技術（SWE）和磁共振彈性成像（MRE）在量化肝纖維化方面均具有較好的應用價值。

TE診斷纖維化準確性較好，在評估NAFLD預後方面具有較高價值

TE以超聲檢查為基礎，利用體外低頻振動產生剪切波，通過測定剪切波傳導速度獲得肝臟硬度值，從而進行纖維化分期。TE診斷纖維化的準確性較好且簡單易行，在臨床應用較為廣泛。研究顯示以8.4 kPa和12 kPa為界值，TE診斷NAFLD肝纖維化顯著纖維化和進展期纖維化的AUC分別為0.82、0.86，診斷進展期纖維化的靈敏度和特異度分別為93.7%和91.1%，陰性預測值為95.9%，可較準確的排除進展期纖維化，我國指南亦推薦TE可以用於排除NAFLD患者是否存在進展期肝纖維化，但是TE診斷進展期纖維化的陽性預測值僅為82.4%，有待進一步提升儀器檢測技術或結合其他指標提高診斷效能。

TE可預測疾病的進展和預後。Boursier等的縱向隊列研究納入了640例NAFLD患者，其中556例於基線行TE檢查，隨訪了平均6.4年，根據彈性值將患者分成7個等級，結果顯示纖維化等級越高患者預後越差，認為TE可預測NAFLD相關終點事件的發生。近期Kamarajah 等的隊列研究在隨訪1年後重複TE檢測並與基線相比，肝彈性未改善或進展的患者組出現肝病相關併發症和心血管事件的風險明顯增加。目前尚缺乏TE動態變化與疾病的進展或改善之間相關性的研究。

然而，在NAFLD患者的實際應用中，TE技術仍存在診斷界值未統一，在某些人群中應用受限等問題。Nobili等在2008年提出10.2 kPa可作為診斷NAFLD進展期纖維化的一個較好的界值，但至今尚沒有公認的適用於NALFD和XL探頭的彈性值範圍。另外，TE的檢測結果易受腹水、門靜脈高壓等影響。近期Petta等的研究顯示，肝脂肪變性程度的加重可影響彈性值的測定，高估肝臟纖維化程度，未來可能需要綜合CAP和肝硬度值來評估NAFLD患者中的肝纖維化。

MRE技術不斷發展，診斷纖維化逐步精確

MRE檢測技術利用外力作用下肝內機械波的傳播，獲取組織的質點位移及MR的相點陣影像，可量化肝組織彈性，獲得肝臟硬度值，進而評估肝纖維化程度。MRE在診斷肝纖維化方面具有較好的應用價值。Imajo等的研究表明，以3.4 kPa、4.8 kPa和6.7 kPa為界值，MRE診斷NAFLD患者≥F2、F3和F4期纖維化的AUC分別為0.89、0.89和0.97，診斷效能較好，優於TE［13和ARFI，在肥胖患者中優勢更為明顯。近期研究顯示，MRE檢測肝左葉與右葉的體積比值可用於區分進展期纖維化和肝硬化。MRE診斷纖維化的準確性較好，檢測範圍涵蓋整個肝臟，避免了取樣誤差，且不受肥胖、腹水、脂質沉積等因素干擾，但是依舊存在一些問題。肝臟鐵過載、炎症等可影響MRE檢測準確性，限制其應用。由於設備昂貴、檢測費時因素，目前MRE臨床應用不如TE廣泛。另外，MRE動態評價NAFLD纖維化的能力至今尚未明確。肝臟纖維化每進展或逆轉一個分期，相應的MRE升高或降低的值仍有待探索。

新興技術如3D MRE、多參數MRI等仍在不斷發展。Ajmera等比較了2D和3D MRE的診斷效能，結果顯示3D MRE診斷進展期纖維化的能力優於2D，而且診斷纖維化時，更高級的模式40 Hz的3D MRE比傳統的3D或2D模式更精確。

MRE與其他彈性成像技術相比，在評價NAFLD患者肝臟纖維化方面，具有較好的準確性。隨著核磁技術的不斷改進，MRE診斷纖維化逐步精準。然而，MRE目前尚不能作為臨床中的常規檢查，其應用價值需進一步探索。

以超聲彈性成像為基礎的新技術日益更新

ARFI作為第二代彈性成像技術，結合了傳統超聲和剪切波的技術，通過縱向聲脈衝波促使局部組織變形，進而得到橫向剪切波速度，計算肝臟彈性值，間接反應肝纖維化程度，同時可實時呈現超聲成像，明確取樣部位，在NAFLD患者中診斷纖維化效能與TE相當，而且ARFI適用於腹水、肥胖患者，彌補了TE在該人群中的不足。以1.35 kPa和1.43 kPa為界值，ARFI診斷顯著纖維化和進展期纖維化的AUC分別為0.657和0.873，診斷效能較好。ARFI在臨床研究中應用較多，但是缺乏多中心大隊列的研究明確其在臨床實際診斷肝纖維化中的價值。

SWE利用檢測剪切波的傳播速度並成像，在獲得實時、二維彈性影像的同時, 還可定量測量肝硬度，可準確的檢測NAFLD纖維化。一項Meta分析比較了不同彈性成像技術在NAFLD中的診斷效能，結果顯示SWE檢測進展期纖維化的靈敏度和特異度分別為0.90和0.93，AUC為0.95，在彈性成像技術中，診斷肝纖維化準確性最好。但是該Meta分析僅納入了2項研究，結論待進一步證實。目前SWE診斷NAFLD患者纖維化的相關研究較少，仍需要高循證級別的研究為其在臨床的廣泛應用提供支持。

3 小結

綜上所述，近年來通過影像學檢查評價NAFLD患者肝脂肪變性和纖維化的無創診斷方法進展迅速。CAP可定量檢測脂肪肝，準確性優於傳統超聲；基於核磁的新技術1H-MRS是目前無創診斷NAFLD脂肪變性程度的「金標準」，MRI-PDFF對脂肪肝的檢測準確度好，但二者因設備複雜、費用昂貴而臨床應用受限。在NAFLD患者肝纖維化程度的無創檢測方面，基於超聲和核磁的彈性成像技術已在臨床得到越來越廣泛的應用，但其診斷界值及在患者動態病情評估中的作用尚待探討。另外，影像學技術與血清標誌物等聯合運用可能在NAFLD的無創診斷方面更具可行性和普遍性，這有待進一步的臨床研究證實。