腫瘤不縮小，是不是藥物就沒用？

文|菠蘿

（一）

「菠蘿，我爸爸肺癌晚期，化療耐葯後開始用PD-1抑製劑，都一個月了，腫瘤還沒有縮小，是不是無效啊？」

大家都知道，免疫治療是抗癌藥物的第三次革命（前兩次是化療和靶向治療）。它給很多患者，尤其是晚期癌症患者帶來了新的希望。

但免疫治療有很多特殊性，和化療或靶向葯比起來，無論是原理，臨床效果還是副作用都非常不一樣。科學家和醫生需要重新學習，而患者則要避免一些認知誤區。

大眾對免疫治療最大的誤區之一，就是以為免疫治療起效後，肯定很快腫瘤就會縮小。

在化療和靶向葯年代，最常見的評判腫瘤藥效果的指標之一，就是客觀響應率（ORR）。客觀響應率，簡單而言，就是用藥後腫瘤顯著縮小的患者比例。

化療也好，靶向葯也好，都是直接攻擊癌細胞，因此，如果真的很有效，腫瘤往往會縮小，而且通常是很快就縮小。因此，以往我們評價葯好不好，單純看客觀響應率就八九不離十。

比如，肺癌的一代靶向葯易瑞沙，在EGFR敏感突變患者的臨床試驗中，客觀響應率達到71%，而化療只有47%。而最新公布數據顯示，三代靶向葯泰瑞沙，用於一線的客觀響應率更是達到了80%。

類似的，《我不是葯神》裡出現的靶向葯格列衛，用於費城染色體突變陽性白血病的時候，客觀響應率超過了85%。

所以對適用的患者，它們都是非常好的藥物。

回到開頭讀者的問題，如果在化療或靶向藥物時代，用藥後腫瘤不縮小，甚至變大，那確實就說明療效不是特別好。要考慮原發耐葯的可能，積極尋求別的治療手段。

但到了免疫治療時代，情況發生了很大的變化，答案就沒那麼簡單了。

如果把以前化療和靶向葯的經驗，生硬地套在免疫治療上，可能會導致錯誤的判斷和決定。

臨床研究發現，有些患者使用PD-1抑製劑後，雖然腫瘤短期內沒有縮小，甚至變大了，但長期跟蹤發現，免疫療法其實起效了，患者能實現長期生存！

比如，2019年發表在《臨床癌症研究》上的一篇論文顯示，患者使用免疫葯後，一開始腫瘤沒有縮小的患者，即使用藥一段時間後停葯，依然有30%左右能存活超過5年。而且到後期生存曲線是平的，說明這些患者大概率會長期存活，甚至臨床治癒，成為「超級倖存者」。

這是怎麼回事呢？為什麼免疫藥物起效後，有時候腫瘤不縮小呢？

一個重要的原因，是免疫藥物並不是直接殺死癌細胞，而是靠激活免疫細胞來殺傷癌細胞。

激活免疫細胞的一個重要過程，就是讓更多的免疫細胞進入腫瘤組織，就像把更多計程車兵送到戰場！因此，免疫藥物成功的時候，通常腫瘤裡面的免疫細胞會大大增多，在局部攻擊癌細胞。

這當然是很好的事情，但問題是，在CT這樣的影像學檢查中，根本分不清楚腫瘤裡面是好的免疫細胞，還是壞的癌細胞。表面上看，腫瘤或許紋絲未動，甚至可能還因為湧入了大量免疫細胞，變大了！

這就是免疫治療中出現的一種特別現象，叫做「假性進展」。

看起來腫瘤長大了，治療失敗，但其實恰恰相反，這時候的免疫治療是有效的。

因此，單獨看客觀響應率，可能會低估從免疫治療中獲益的患者比例。

免疫治療真正厲害的，不在於短期是否縮小腫瘤，而在於長期給患者帶來的生存優勢。

事實上，化療也好，靶向葯也好，免疫葯也好，判斷抗癌藥效果的黃金標準，從來都不是客觀響應率，而是總生存期！

讓癌症患者長期存活，甚至變成像高血壓，糖尿病那樣長期可控的慢性病，才是我們努力的最終方向。

但最近的一項研究發現，在2008-2012年間FDA批準的36個抗癌新葯中，高達18個（50%）其實都沒有能夠真正顯著延長患者壽命。很多抗癌藥能縮小腫瘤，但卻並沒有讓患者活得更久。

這樣的葯顯然不夠好！

免疫藥物的出現，第一次讓我們看到了把晚期癌症變成慢性病的希望。

最早的CTLA4抑製劑Yervoy，讓20%左右最晚期的黑色素瘤患者成了「超級倖存者」，10多年來戰勝癌症，重拾健康。

CTLA4抑製劑治療黑色素瘤患者生存期圖

PD-1抑製劑看起來也是如此。

目前免疫治療晚期非小細胞肺癌的最長時間的跟蹤來自納武利尤單抗（俗稱O葯）。

在代號為CA209-003的研究發現，使用Nivolumab的晚期非小細胞肺癌患者，預計5年總生存率達16%，而歷史上，這個數字僅僅是5%左右。免疫治療把長期存活患者提高了幾倍！

更值得一提的是，這些5年存活者中，多數在免疫治療完成後沒有再接受任何其它治療，證明了免疫治療起效後具有持續性，和靶向藥物通常很快出現耐葯非常不同。

這些患者是否被徹底治癒？現在不好說，因為跟蹤時間還不夠久。但我相信，隨著隨訪時間越來越長，這其中會出現不少「超級生存者」。

總而言之，開發新型抗癌藥，我們不應該隻簡單關注腫瘤縮小。無論帶不帶瘤，讓患者的長期生存，把癌症變成慢性病，才是我們的終極目標！

致敬生命！

參考文獻：

1：Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxelin Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361:947-957

2：Osimertinib inUntreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:113-125

3：Imatinib Comparedwith Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-PhaseChronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2003; 348:994-1004

4：Endpoints forassessing drug activity in clinical trials. Oncologist. 2008;13 Suppl 2:19-21.

5：Cancer DrugsApproved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent Overall Survival:An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMAIntern Med. 2015;175(12):1992-1994.

6：Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res.2019 Feb 1;25(3):946-956

*本文旨在科普癌症新葯背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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