對付「禍不單行」的C肝，如何減少藥物相互作用？

單一C肝的治療並不複雜，但不少C肝特殊人群同時患有其他多種疾病，治療中合併用藥常常出現藥物相互作用，並且導致療效不佳，增加風險等不良影響。如何減少藥物相互作用，有效救治C肝特殊人群患者，始終是臨床研究和臨床醫生關注的熱點。

來源丨醫學界消化肝病頻道

6月30日，「2018擇必達（艾爾巴韋格拉瑞韋片固定劑量復方製劑，Zepatier）中國上市會」在北京成功召開。中國人民解放軍302醫院國際肝病診療中心程勇前博士在會中接受《醫學界》專訪，圍繞C肝特殊人群治療現狀、主要危害以及最新研究進展等的重要問題分享了精彩觀點。

程勇前博士採訪影片

眾病齊發——「禍不單行」是C肝

程勇前博士指出，單一HCV感染者接受規範治療可以達到較好的治癒率。然而C肝患者當中不乏HCV/ HIV合併感染、慢性腎臟疾病（CKD）或血液透析，接受胺碘酮、質子泵抑製劑（PPI）、阿片類受體激動劑（OAT）等藥物治療，以及伴有代償性肝硬化、遺傳性血液病等特殊情況。

相關研究顯示，HCV/HIV合併感染很常見^[1,2,3,4]，而且與單一HCV感染者相比，合併HIV感染可能會加速肝臟相關疾病的進展。不僅纖維化進程提前9~12年，進展至肝硬化、肝癌階段的速度也比單純感染更快、風險更高^[5,6]。此外，C肝導致的肝硬化、肝癌等相關疾病已經成為HCV/HIV合併感染者的非愛滋病相關死亡的重要因素。HIV死亡案例中超過30%的患者死於肝臟疾病，在非愛滋病相關死亡原因中居第一位。

CKD患者疾病進展後期常常需要進行血液透析。美國一項臨床統計表明，CKD患者的HCV感染率為10％-25％（人種有白人、黑人、拉美人）^[7]，C肝患者罹患CKD的風險較高^[8]。程勇前博士告訴我們，C肝可能增加患者腎功能不全和腎移植的發生率，還會降低腎功能不全患者的生存率^[9]。如果終末期腎病患者需要接觸血液製品，甚至需要接受腎移植，但同時感染了HCV，就會讓治療更為複雜和困難。

互為掣肘——合併用藥面臨重重困境

C肝特殊人群在自身面臨巨大健康風險的同時，也給治療工作增加難度。程勇前博士指出，C肝特殊人群合併用藥現象非常普遍，可能出現藥物相互作用等問題，其中使用胺碘酮的患者，C肝DAA治療甚至一度被視為禁區。「藥物進入人體以後，往往通過共有的代謝途徑進行代謝。不同藥物共用一個代謝途徑，就必然存在藥物相互作用的問題。一方面有可能降低藥物療效，意味著治療可能失敗；另一方面有可能增加血葯濃度，增加安全性風險。」程勇前博士說。

無論是傳統療法還是DAA治療，都在藥物相互作用的問題上「栽過跟頭」。傳統方案治療HCV/HIV共感染患者持續病毒應答率（SVR）遠低於HCV單一感染患者，且療程長，不良事件發生率高，患者耐受率低。而DAA藥物聯合聚乙二醇干擾素或利巴韋林治療HCV/HIV共感染患者時，不良反應較多，且療效欠佳。

由此可見，沒有一種藥物可適用於所有患者類型。尤其C肝治療本身就是雞尾酒療法，而特殊人群在基礎疾病的基礎上又合併了其他疾病，合併用藥給患者治療帶來了諸多困難與挑戰。通過選擇合理的DAA藥物以避免藥物相互作用，在臨床實踐中具有非常重要的意義。

迎難而上——特殊人群治療新希望

隨著DAA的出現，C肝患者的治癒率得到很大提升，但此前關於DAA在C肝特殊人群中應用的臨床研究較少，未能提供充分的臨床用藥依據。而近期在我國獲批上市的復方DAA製劑Zepatier在HCV/HIV合併感染、CKD、遺傳性血液病和使用OAT治療等C肝特殊人群中進行了多項大型臨床試驗，結果均證實Zepatier可為C肝特殊人群患者提供療效顯著、安全可靠，藥物相互作用少的理想方案。

程勇前博士向我們介紹，Zepatier在基因1型不同類型的特殊人群中開展了非常深入的研究。相關研究數據顯示，Zepatier治療HCV/HIV合併感染的SVR12高達98%，並且不干擾HIV治療效果；在CKD 3期的C肝患者中，同樣顯示出SVR12為97%的顯著療效，可見其腎臟安全性良好。

而美國一項納入注射吸毒HCV患者的臨床試驗也取得了91.5%的SVR12，Zepatier極少影響OAT藥物作用^[10]。與此同時，還有一個成功的患者案例值得關注。一名基因1b型C肝患者合併患有CKD、先天性心臟病等多種疾病，還因為意外同時使用了胺碘酮和Harvoni，導致嚴重的心動過緩和竇性停搏。該患者後來改服Zepatier，不但獲得良好的C肝治療效果，而且沒有出現藥物不良反應。^[11]

前景可待——C肝特殊人群新福音

多種類型的臨床研究和大規模真實世界數據均支持Zepatier在特殊人群的療效與安全性，並且具有藥物相互作用少的重要優勢，聯合其他數種臨床常見藥物使用均不影響療效，適用於多樣化的患者人群。目前，Zepatier已被AASLD指南推薦用於HCV/HIV合併感染的治療，被AASLD指南、EASL指南和KIDGO指南推薦為CKD 4-5期患者和血液透析患者中感染基因1型HCV的一線治療藥物。

「我一直都很關注Zepatier這一抗C肝藥物的進展，當我得知其在中國獲批上市的消息，第一反應就是CKD患者又多了一個藥物選擇，因為它有腎臟安全性的優勢。當然，Zepatier不止於CKD患者，在很多C肝特殊人群中都進行了深入的研究，而且它的成分相對來說比較簡單，可以為C肝特殊人群的治療提供簡單安全、療效顯著的新選擇，這是我國C肝特殊人群的絕大利好消息。」程勇前博士總結道。

? 作為我國首個抗C肝復方DAA製劑，Zepatier被業內稱為C肝治療的「雙子星」組合，是由艾爾巴韋（elbasvir）50mg和格拉瑞韋（grazoprevir）100mg這2種C肝DAA藥物組成的固定劑量復方片劑。

? 根據上市批準，Zepatier採用每天一片、12周療程治療基因1、4型慢性C肝，且無需聯合利巴韋林，為患者提供了更簡化的單一片劑治療方案，可通過改善治療的簡便性和患者的依從性，提升C肝治療效果。

? Zepatier適用於基因1型更多類型的患者，更符合C肝特殊人群的治療需求，對於患者而言，還可以有效降低用藥經濟負擔。相信隨著Zepatier在我國的上市，更多C肝特殊人群患者將從中獲益。

程勇前，副主任醫師，博士。解放軍醫學院碩士研究生導師，中國人民解放軍第三〇二醫院，國際肝病診療中心副主任，國際肝病診療中心一科主任。

全國疑難及重症肝病突破協作組全國委員

中華醫學會肝病學分會遺傳代謝性肝病協作組委員

全軍傳染病學專業委員會重症肝病學組委員

全軍傳染病學專業委員會青年委員

全軍腎臟病學專業委員會委員

中國醫師協會整合醫學分會整合感染病防控與管理專業委員會委員

中國研究型醫院肝病專業委員會病毒性肝炎學組委員

中國研究型醫院肝病專業委員會肝纖維化學組委員

參考文獻：

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[10] Abstracts of The International Liver Congress? 2018 – 53rd annual meeting of the European Association for the Study of the Liver April 11–15,2018, Paris, France，JOURNAL OF HEPATOLOGY，VOLUME 68, SUPPLEMENT 1, PAGES S270.

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