C肝抗病毒治療與血液透析，如何取得雙贏的局面？

治療慢性丙型病毒性肝炎（CHC）合併腎功能衰竭血液透析的患者，我們需要既不影響腎功，又不被血液透析影響療效的理想藥物。

HCV主要通過血液傳播，血液透析者由於長時間體外循環、營養狀況和免疫功能差及反覆穿刺等原因，成為CHC的易感人群^[1]。據統計，血液透析患者中HCV感染率高達10％-25％^[2]。而HCV感染可能會對腎功能產生負面影響，會降低腎功能不全患者的生存率^[2,3]。

因此對腎功能不全的CHC患者的抗HCV治療非常重要，但是由於血液透析可能會對藥物的代謝產生影響，而血液透析患者又應避免使用或慎用能夠加重腎功損害的藥物。那麼，適合這一類患者使用的抗HCV藥物是否存在呢？讓我們在臨床實踐和臨床試驗中尋找答案吧。

一例成功治療者^[4]的啟示

患者是一位76歲的日本男性，GT1b型CHC病史和腎病綜合征病史均為11年，肝功能Child-Pugh分級為A級，接受透析治療。患者未曾使用過干擾素，治療者為患者選擇了ombitasvir（25mg/日）+paritaprevir（150mg/日）+ritonavir（100mg/日）的抗HCV的初治方案，但是在用藥12天后，患者的血肌酐升高至8.23mg/dL，血鉀升高至5.6mEq/L。患者治療前的基線檢驗值見表1：

表1 患者基線檢測結果

由於初治方案的腎功損害，患者中斷了抗HCV治療。在1年以後，治療者為患者啟用了擇必達（Zepatier，Grazoprevir/elbasvir）12周方案，患者獲得了良好的快速病毒學應答（RVR）和持續病毒學應答（SVR），未出現藥物不良反應。患者同時使用熊去氧膽酸、雷貝拉唑等藥物，Zepatier與這些藥物並未出現相互作用。在治療過程中，患者的ALT和HCV RNA動態變化過程見圖1：

圖1 患者在治療過程中的ALT和HCV RNA

動態變化過程

註：實線：HCV RNA；虛線：ALT；

紅線以後為Zepatier治療情況

這例患者的成功治療讓我們思考，Zepatier是CHC+血液透析患者的理想藥物嗎？是否有足夠的證據支持這一結論呢？

證據之一

C-SURFER研究^[5]

Ⅲ期臨床試驗C-SURFER，研究了CKD4、5期腎病患者，在接受或不接受血液透析的情況下使用Zepatier的療效和安全性。在最初登記的235名研究者中，有179（76%）名患者是血液透析患者，191（81%）名患者是CKD5期患者。在最終納入分析的116名患者中，CKD4期患者的SVR12為100%，CKD5期患者為98.9%（具體見表2）；此外，C-SURFER研究還證實，Zepatier的藥物安全性良好。

表2 C-SURFER亞組分析結果

證據之二

一項回顧性研究^[6]在一項回顧性研究中，研究者在Zepatier的9項II/III期臨床試驗中，挑選出32名CKD3期（30≤基線eGFR <60mL/min/1.73m²）患者進行分析。結果發現，Zepatier在這些患者中，SVR12達到97% (31/32)。最為重要的是，Zepatier不但沒有對患者的腎功能造成影響，部分患者在治療後還出現了腎功能的改善。如圖2所示，中位eGFR值在治療前、治療終點及隨訪第12周，具有顯著差異，治療後eGFR值增加。

圖2 不同時期中位eGFR值比較

證據之三

真實世界中的大規模研究^[7]

Kramer教授在AASLD 2017年年會上報告了真實世界中Zepatier治療CHC+CKD患者的有效性。研究者研究了使用Zepatier治療的2436例CKD患者，其中CKD4期、5期患者為407例。結果如下（表3）：

表3 Kramer教授團隊研究結果

總結

血液透析CHC患者的抗HCV治療是臨床醫生面臨的一大難題與重要挑戰，而多項研究充足的證據表明，Zepatier是CHC+血液透析患者的雙贏選擇，讓這一難題得到更好的解決方案。

Zepatier的兩種組成成分——Elbasvir和Grazoprevir，主要由膽汁及糞便排泄，經腎臟代謝率<1%；且二者與血漿蛋白結合率分別超過99.9%和98.8%，使藥物療效不受血液透析影響。美國肝病研究協會和美國感染病學會聯合發布的CHC診治指南推薦Zepatier用於CKD/血液透析患者，且無需調整劑量。相信隨著Zepatier在中國上市後的廣泛應用，我國CHC+血液透析患者將越來越多地得到獲益。

參考文獻：

[1] 華銀玲，郭麗斌，時祥音，等. 維持性透析患者感染C肝病毒危險因素ｌｏｇｉｓｔｉｃ回歸分析. 中華醫院感染學雜誌２０１７,２７(７):1497-1503.

[2] Roth D, Gaynor JJ, Reddy KR, Ciancio G,Sageshima J, Kupin W, Guerra G, Chen L, Burke GW. Effect of kidneytransplantation on outcomes among patients with hepatitis C. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1152–1160.

[3] Baid-Agrawal S, Pascual M, Moradpour D, Frei U, Tolkoff-RubinN. Hepatitis C virus infection in haemodialysis and kidney transplantpatients. Rev Med Virol. 2008;18:97–115.

[4] Kanda T, Yasui S, Nakamura M, et al. Successful retreatment with grazoprevir and elbasvir for patients infected with hepatitis C virusgenotype 1b, who discontinued prior treatment with NS5A inhibitor-including regimens due to adverse events. Oncotarget. 2018;9(22):16263-16270.

[5] Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A,et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet. 2015;386(10003):1537-45.

[6] Reddy KR, Roth D, Bruchfeld A,et al. Elbasvir/grazoprevir does not worsen renal function in patients with hepatitis C virus infection and pre-existing renal disease. Hepatol Res. 2017;47(12):1340-1345.

[7] Jennifer R. Kramer, Amy Puenpatom, Kevin Erickson, et al. Effectiveness of Elbasvir/Grazoprevir in patients with Chronic Hepatitis C and Chronic Kidney Disease: Results from the Veterans Affairs system. AASLD 2017，HEPATOLOGY, VOLUME 66, NUMBER 1 (SUPPL).