Cell：下午5點，生物鐘促進脂肪燃燒的「黃金期」

很多人之所以肥胖與「營養過剩」有關聯，這一飲食因素會影響生物鐘，但是背後的機制卻不清晰。現在，最新一項研究揭示，高脂肪飲食會促使小鼠產生新的肝臟「生物鐘」，從而影響脂肪的囤積和消耗。

這幅圖展示了轉錄因子SREBP、PPAR-α與調控脂肪代謝的生物鐘有關聯：「後輪」SREBP，直接驅動脂肪的合成，通過「前輪」PPAR-α間接驅動脂肪燃燒的同步變化；小鼠手中的「水瓶」中含有一個PPAR-α的激動配體，負責增加PPAR-α的驅動力。圖片來源：Annie Spikes, Dongyin Guan and Mitchell A. Lazar, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania; Cell

7月26日，來自於賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的科學家們在《Cell》期刊在線發表了這一篇題為「Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes」的研究。

他們發現，隨著肝臟脂肪含量的增加，身體燃燒脂肪的能力也會上調。而且，這些相反的生理過程會在每天下午5點達到峰值。這意味著，暴飲暴食、生物鐘、肝臟脂肪累積之間存在一種意料之外的聯繫。

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肥胖、生物鐘

「我們知道，肥胖會導致脂肪在肝臟中累積，從而導致炎症甚至於增加肝炎、肝衰竭、肝癌風險。」Peen糖尿病、肥胖和新陳代謝研究所主任 Mitchell Lazar表示，「這背後關聯著巨大的健康問題。」

儘管全球有10億人受到營養不良的不利影響，但是依然有10億人因為攝入過多的熱量，即「營養過剩」而導致肥胖和其他代謝紊亂，包括2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝、高血壓和愛滋。

脂肪產生和燃燒所遵循的生物鐘是一個約24小時的生理循環過程。在分子水準中，這些循環涉及到生物鐘核心蛋白（在身體幾乎所有細胞都有表達）的調控迴路。這一節律通過整合環境刺激、遺傳資訊，以一種組織特有的方式控制基因有節奏的表達。

營養過剩會破壞生物鐘，進而影響代謝紊亂。了解影響晝夜節律與代謝紊亂之間關聯的機制，對於制定治療肥胖相關疾病對策很有必要。

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飲食引發的肥胖會重塑肝臟生物鐘

「我們推測，飲食誘導的生物鐘變化（反對脂肪代謝過程）是為了應對營養過剩，確保脂肪燃燒率超過脂肪累積率。」第一作者Dongyin Guan博士表示道。

這一24小時的生物鐘為「時間療法」的可行性提供了思路——在藥物最有效、耐受最強的時間用藥，提高療效、減少毒性。研究團隊發現，脂肪燃燒的節律是由PPAR-α蛋白所調控的。

而且，PPAR-α蛋白的激活依賴於SREBP1蛋白，後者直接負責脂肪的合成。這意味著，當「營養過度」引發脂肪堆積時，生物鐘會努力驅動脂肪消耗。

圖片來源：Cell

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應用價值

PPAR-α是一種貝特類藥物（一類降甘油三酯和降膽固醇藥物）的作用靶標。下午5點左右，肝臟中的PPAR-α蛋白含量達到峰值。Mitchell Lazar好奇，當PPAR-α蛋白達到最高水準時，靶向PPAR-α的短效藥物是否有好處？

他們發現，相比於早晨，一種短效的PPAR-α藥物在下午給葯更能減少肝臟脂肪累積，這類似於他汀類藥物（降膽固醇藥物）在就寢時間服用一樣。

「我們的結果支持，由於PPAR-α節律，在特定的時間降低肝臟、血液脂肪水準的藥物可能更有效。」 Lazar表示，「遵循這一原則更容易治療肝臟代謝類疾病，從而讓患者受益更大。」

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