【AUA現場快遞】2019 泌尿腫瘤最新資訊-day2

AUA會議進入第二天，泌尿腫瘤各領域的討論如火如荼，今天我們繼續選取相關研究前沿與各位同道分享。

【膀胱癌部分】

?MIBC的新輔助治療

今天的膀胱癌部分聚焦肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）的相關研究。2017年AUA指南已強烈推薦全膀胱根治術前基於順鉑的新輔助化療方案，證據等級B。而我們的實際臨床工作中，考慮到毒性、治療時間以及患者選擇等諸多因素，新輔助化療的應用比例並不高。

今天會議Poster環節中有三個話題聚焦於根治性全膀胱術前的新輔助治療，給了我們一些啟示。

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新輔助化療失敗給病人帶來的危險

約有30%-40%的膀胱癌病人在新輔助化療後能達到病理上的完全緩解，但對於新輔助化療不敏感的患者來說，進行新輔助化療則延遲了手術時間。

來自紐約的John Pfail博士統計了美國國家癌症資料庫2004-2015年共11,287名MIBC患者。與直接接受全膀胱根治術的患者相比，新輔助化療+根治後pT3或pT4的膀胱癌患者死亡風險顯著增加(HR: 1.31，95% CI：1.23 - 1.39；HR: 1.22， 95% CI： 1.11 - 1.35; P< 0.001)， T3病人的總生存期也降低 (23.5 vs. 32.2 mos.; P< 0.001)。

因此，對於這些新輔助化療不敏感的患者，需要進一步研究以早期確定患者是否敏感，從而選擇最佳治療方案。

那麼新輔助化療是不是在傷害這些對新輔助化療無效的患者呢？

來自康奈爾醫學院的Aleem Khan博士回顧性分析了2001-2017年接受根治性膀胱切除術的322例MIBC患者的臨床資料。共有132例（41％）接受了新輔助化療，其中68例（51.5％）無病理應答；154例（≥pT2）直接行全膀胱手術。倖存患者的中位隨訪時間為32.5個月。在最後一次隨訪中，新輔助治療患者複發率高於直接手術患者（58％ vs 42％，p = 0.02）。術後1年和2年新輔助無效者的無複發生存率偏低（分別為33% vs 55％，56% vs 62％，p < 0.01）。

因此，新輔助化療失敗的≥pT2患者複發率高於即刻膀胱切除術患者，行新輔助化療後延遲手術有很大風險。現在迫切需要開發可靠的生物標誌物來預測新輔助化療的效能，以盡量減少手術延遲帶來的不良後果。

綜上，按照指南推薦行新輔助化療不一定能提高患者的預後。因此，我們需要找到預測新輔助化療有效性的方法。目前關於DNA修復基因（ERCC2）、多葯耐葯基因（MDR1）、膀胱癌分子亞型、COXEN模型等生物標記物對新輔助化療結果預測的研究正在進行。相信今後對於MIBC患者新輔助化療的指征將更加明確。

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新輔助化療後是否立即行全膀胱根治術

傳統的根治性全膀胱切除意味著患者生活質量的急劇下降，而經新輔助化療後，有相當一部分患者再行全膀胱根治術的病理分期可達到pT0。那麼新輔助化療後可以嘗試保留膀胱嗎？我科今年的EAU報導也有相關問題的討論，有支持保留膀胱的綜合療法，也有專家認為應該新輔助後立即手術。這次AUA也有幾個相關的Poster內容引起了我們的注意。

來自日本的學者回顧性分析了臨床參數是否可以預測根治性膀胱切除術pT0的發生。他們回顧了2005年3月至2018年6月共254例T2-4NxM0 MIBC患者，兩周期鉑類新輔助化療後行根治性膀胱切除術。在初步診斷MIBC後約90天內進行全膀胱+雙側盆腔淋巴結切除術。結果顯示 254例患者中，新輔助化療後影像學完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）分別為24例，89例，69例和7例，而根治術後 CR，PR，SD和PD組的pT0率分別為51％，52％，17％，7.2％和0％。多因素Logistic回歸分析顯示包括男性性別，行原位迴腸新膀胱重建術及CR組是術後pT0的重要因素。

因此新輔助化療的CR顯著促進了pT0的產生，但值得注意的是CR患者中仍有一半在術後有腫瘤殘留現象。所以選擇膀胱保留治療需要仔細而慎重。

另一位日本學者報導了新輔助化療降期後拒絕手術並選擇保守療法的MIBC患者。他們回顧性分析了74例T2-4a期患者的數據，這些患者接受了最大程度的TURBT術，隨後進行新輔助化療，並拒絕接受進一步全膀胱根治手術治療。新輔助化療後進行影像學評估，再次行TURBT進行臨床再分期。並將「新輔助化療後第1次TURBT上的非侵襲性腫瘤（cT0 / Ta / T1N0）且第二次TURBT上沒有腫瘤」定義「非侵襲性降期（Non-invasive down-staging，NID）」 。共有40名NID病人和14名拒絕手術的非NID患者接受了嚴格的主動監測和延遲乾預。中位隨訪35個月（5-120個月），結果顯示NID組和非NID患者的5年OS率分別為86％和48.2％。 NID和非NID患者的5年CFS率分別為88.7％和41.1％。

因此保守治療可以是高選擇性MIBC患者的合理治療方案，當然治療過程中的仔細監測以及腫瘤複發的快速識別至關重要。

顯然，對於一些特定MIBC患者人群，新輔助化療後行保留膀胱的管理是可行的。筆者認為，外科醫生有時候需要考慮的不僅僅是臨床指南，應該更多地思考治療對病人帶來的整體影響。而MIBC新輔助後的保留膀胱的管理需要醫患之間的高度信任，良好的醫患關係可以為我們的治療打開更多的選擇，使病人受益。

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哪些因素會影響MIBC治療的預後？

有一項研究發現非肌層浸潤性膀胱癌的病史可能會影響接受根治性膀胱切除術和新輔助化療的cT2-4aN0M0膀胱癌患者的預後。研究共納入了282例被診斷為cT2-4aN0M0膀胱癌的患者，包括了231例原發MIBC患者和51例進展MIBC病人。結果顯示進展性MIBC組的5年腫瘤特異性存活率（CSS）為61.6％，顯著低於原發性MIBC組（76.1％，p = 0.005）。在原發性MIBC組中，新輔助化療患者的5年CSS率為85.4％，顯著高於未進行新輔助化療的患者（71.5％，p = 0.023），但在進展性MIBC組中，使用和未使用新輔助化療組間CSS無明顯差異。因此NMIBC進展的MIBC具有更差的臨床結果，並且可能對新輔助化療的效果較差。也提示我們這類病人選擇新輔助化療需要慎重。

此外，來自美國的Luca Boeri報導了吸煙對於MIBC病人新輔助化療和全膀胱切除預後的影響。眾所周知吸煙是膀胱癌的重要病因之一，他們的結果證實，吸煙（包括患病之前吸煙）與新輔助化療的不良病理反應顯著相關，疾病複發的風險也顯著增加。

綜上所述，新輔助化療依然是MIBC患者治療中的熱點話題。在臨床實踐中，新輔助化療的應用還存在著一定爭議。在美國，新輔助化療在臨床中其實也未得到充分的運用，發達地區特別是新英格蘭地區病人對新輔助化療的接受度更高，綜合癌症中心或學術機構的患者也更樂於接受這種治療方式。這與國內情況基本吻合。顯然，對於MIBC的新輔助化療，還需要更多的數據和更多的研究證明其可靠性，特別是在病人的選擇方面仍然有很多的未知。

?Journal Club: 2018年JU優秀膀胱癌研究論文選讀

除了新輔助治療之外，今天早上在主會場進行的Plenary環節中，來自明尼蘇達大學的Badrinath R. konety教授挑選了JU關於膀胱癌的最新Top Papers進行彙報，我們對會議相關的內容進行了解讀。

5α-還原酶抑製劑與膀胱癌的關係

雄激素受體信號通路可促進膀胱癌的增殖生長，雄激素在膀胱癌的發生發展中起著重要作用。研究顯示，長期使用5α-還原酶抑製劑（5ARI）如非那雄胺的患者發生膀胱癌的幾率較低。5α-還原酶抑製劑可以通過抑製睾酮向雙氫睾酮的轉變來抑製雄激素受體信號通路。5α-還原酶主要在攝護腺組織內高表達，但研究顯示膀胱癌組織也高表達，並且雙氫睾酮能夠促進膀胱癌生長。Ville J. M?kel?回顧性分析了10,720例膀胱癌患者，研究結果發現使用5α-還原酶抑製劑時間越長的患者死亡風險越低，因此他認為使用5α-還原酶抑製劑可以改善膀胱癌患者的生存率。

5α-還原酶抑製劑的使用除了可以降低膀胱癌患者的死亡風險外，還可能降低非肌層浸潤性膀胱癌的複發及進展。Antonio Luigi Pastore教授回顧性分析了252例非肌層浸潤性膀胱癌患者，他將患者分為有使用5α-還原酶抑製劑（平均使用時間16.8個月）和沒有使用5α-還原酶抑製劑兩組。平均隨訪時間29.5個月。研究結果顯示使用5α-還原酶抑製劑的患者複發率明顯更低（14.78% vs 37.11%），還可降低複發腫瘤的平均個數（1.235±0.206 vs 1.944±0.141，p=0.006），並且使用5α-還原酶抑製劑的患者具有更低的T分期（p=0.037）。

因此，研究者認為長期使用5α-還原酶抑製劑在降低非肌層浸潤性膀胱的複發率和T分期方面具有重要作用，但還需長期的前瞻性隨機對照研究進一步證實。

全膀胱術後營養支持與患者術後恢復密切相關。與腸外營養支持相比，口服營養支持（oral nutrition supplement, ONS）顯著減少患者術後住院時間（length of stay, LOS）。最近研究顯示：富含精氨酸、核苷酸、魚油或維生素A的ONS可減少全膀胱根治術後感染髮生率。邁阿密大學Chad R. Ritch教授團隊進行了一項前瞻性隨機對照研究，分析了ONS與全膀胱根治術後身體組分變化及臨床結局的關係。入組了61例行全膀胱根治術的患者，術後隨機入組ONS組及MVI組，ONS組為術後口服富含ω- 3脂肪酸和β-羥基及β-甲基丁酸的營養液，MVI組為術後口服常規的含多種維生素多種礦物質的營養液。

結果顯示：ONS組體重減少低於MVI組（-5kg vs -6.5kg, p=0.04）；ONS組肌肉減少症比例沒有變化，而MVI組肌肉減少症增加了20% （p=0.01）；兩組在平均LOS及30 天無住院天數（hospital free days，HFD）無明顯差別。在總體併發症、主要併發症發生率以及再入院率方面，ONS組低於MVI組（48% vs 67%; 19% vs 25%，7% vs 17%）,但差別並無統計學意義。

因此研究者認為富含ω- 3脂肪酸、β-羥基及β-甲基丁酸的ONS能夠減少全膀胱術後體重丟失，加快術後康復，並且能夠減少術後併發症發生率。相關結論仍需更大規模的RCT進一步證實。

目前的ONS每天需要攝入量約為600毫升，可能有些患者難以耐受。來自Anderson Cancer Center的Janet Kukreja教授彙報了一項關於全膀胱術後腸內營養支持方案的隨機對照研究，旨在探索更易耐受的新腸內營養供給方案。該研究入組了46例患者（23例新ONS方案vs 23例對照組），新腸內營養供給方案為：每天4次口服高濃度精氨酸營養液（120毫升/每天）+ ω- 3脂肪酸膠囊（4克/每天），術前5天開始攝入，直至術後14天，記錄了每位患者服用的營養液劑量。

初步研究結果顯示：平均每位患者攝取了60 doses的ω- 3脂肪酸膠囊以及58 doses的精氨酸營養液，患者對新腸內營養供給方案接受滿意。

三聯治療（trimodality therapy, TURBT+放療+化療）是目前MIBC保留膀胱的主要治療方式。美國國家癌症資料庫顯示在美國大約有7.6%的MIBC患者選擇三聯治療，三聯治療完全緩解（CR）率為70~80%，5年疾病特異性生存率（DSS）達60~70%。MIBC三聯治療後達到CR的患者有13%~40%出現複發（NMIBC或MIBC）。在三聯治療後沒有達到CR或CR後複發為MIBC的患者需要行挽救性全膀胱根治性切除術。

目前關於三聯治療達到CR後出現NMIBC複發的相關研究較少，來自哈佛大學醫學院的Alejandro Sanchez教授對此進行了報導。他回顧性分析了342例cT2-4aN0M0的 MIBC行三聯治療達到CR的患者,結果顯示:平均隨訪9年，有25%患者複發為NMIBC;既往有原位癌的患者更容易出現NMIBC複發，CIS患者出現NMIBC複發平均時間為1.8年（82%患者在5年內複發）。複發為NMIBC患者的10年DSS比沒有複發的患者更低（72.1% vs. 78.4%, p=0.002）。

2017年，AJCC更新了膀胱癌分期指南,新指南根據區域淋巴結(LN)和轉移位置將group 3 和group 4再細分為4組。第7版指南中：T3A-T4A N0 M0為group 3，group 4包括T4B、N1-3和M1患者；第八版指南中：group 3A包括T3A-T4A和N1患者，group 3B包括N2-3患者，group 4A包括T4B和M1A患者，group 4B包括M1B患者。

Johns Hopkins的Marcus Daniels教授驗證了這些變化的合理性。研究回顧性分析了333例行根治性膀胱切除術的T3A-T4B N0 M0患者和N1-3患者，分別按AJCC第七版和第八版分期進行分組，評估各組無複發生存率(RFS)和總生存率(OS)。研究結果顯示：中位隨訪23.5個月，第七版group 3 (n=153)和group 4 (n=180)的RFS (p= 0.032)及OS (p= 0.004)均具有顯著差異，第8版group 3A (n=222)和group 3B (n=111)的在RFS (p < 0.001)及OS (p < 0.001)方面存在顯著差異。

因此，與第7版指南相比，第8版指南更準確地預測了MIBC及淋巴結陽性膀胱癌患者的RFS和OS。第8版指南將N1-3定為3期，與轉移性的4期不同；而將單個的盆腔淋巴結陽性 (3A期)與多發或遠處淋巴結陽性 (3B期)區分開來，更準確的預測患者全膀胱根治術後的預後。

眾所周知The Journal of Urology是AUA的官方雜誌，被譽為泌尿外科學的「金牌」雜誌。按照慣例，AUA大會今年同樣羅列2018年泌尿外科各研究領域發表在JU上的優秀論文（「Top paper」）。

這裡選讀一些2018年攝護腺癌領域發表在JU上優秀論文。

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地中海飲食習慣降低惡性攝護腺癌發病風險

這是一項西班牙開展的病例對照研究，旨在研究地中海飲食與惡性攝護腺癌發病風險的關聯。研究入組了754名攝護腺癌患者，並選擇1277名健康男性作為對照。研究統計了惡性攝護腺癌（GS>6分，T分期≥T2b）與西式飲食、素食（蔬菜、水果、全穀物、低脂）以及地中海飲食（水果、蔬菜、魚類、豆類及橄欖油）之間的聯繫，結果發現地中海飲食人群中罹患惡性攝護腺癌的風險明顯降低。

攝護腺癌的發病風險主要與年齡和遺傳因素相關，飲食習慣與攝護腺癌發病一直是熱議話題，但目前尚無定論，肉類、西紅柿（包括番茄紅素）等均被認為與攝護腺癌發病無明顯關聯，無法實現「預防」攝護腺癌的功效。在我國，攝護腺癌患者尤其注重飲食養生，經常諮詢醫生飲食方面的注意事項，而該項研究提示我們雜食的飲食結構，且多食豆類、魚類及橄欖油可能能夠降低惡性攝護腺癌的發病風險，這也給我們在臨床工作中回答患者的相關提問提供了一些理論參考。

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直腸指診在攝護腺癌早期篩查中的價值

攝護腺癌早期篩查是近年來國內的熱門話題，由此引發的早期診斷和過度醫療之間的爭議也從未停止過。攝護腺癌早期診斷最主要的指標是PSA，而NCCN指南隻推薦對PSA升高的老年男性進行直腸指診（DRE），那麼DRE對於早期發現臨床有意義攝護腺癌（csPCa，GS≥7分）有沒有意義呢？

該研究納入了35350名健康體檢中接受過DRE的美國男性，並比較DRE可疑或正常的男性在後續隨訪中確診csPCa的比例。結果表明，DRE可疑與攝護腺癌的發病成明顯正相關，進一步分析顯示：PSA>3ng/ml時，DRE可疑與csPCa檢出呈明顯正相關；PSA<2ng/ml時，DRE可疑與csPCa檢出之間無明顯相關性；而2<psa＜3ng/ml）時，DRE對於預測csPCa發病才有價值。這也充分說明了DRE作為篩查手段的低敏感性，提示我們在社區開展攝護腺癌篩查工作中DRE的作用十分有限。

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聯合多參數MRI及PCA3篩選重複穿刺患者

在臨床工作中對於首次穿刺陰性同時又合併罹患攝護腺癌高危因素的患者泌尿外科醫生都會比較謹慎，一方面擔憂漏檢攝護腺癌，另一方面擔心過度診療。

對於首次穿刺陰性的患者當前指南推薦重複穿刺前行多參數MRI（mpMRI），並行基於mpMRI的靶向穿刺+系統穿刺。那麼對於首次穿刺即採用基於mpMRI的靶向穿刺+系統穿刺或者首次mpMRI陰性的患者該如何制定重複穿刺指征呢？

這篇研究回顧性分析了低危攝護腺癌行主動監測及首次穿刺陰性且合併罹患攝護腺癌高危因素的男性470名，這些男性均行PCA3（攝護腺癌抗原3）檢查，多因素分析提示年齡、PIRADS評分4/5分及PCA3評分能夠預測csPCa的發生，值得注意的是對於mpMRI及PCA3均正常的男性，無一例確診為csPCa。因此，在臨床工作中對於考慮重複穿刺的患者，在行mpMRI檢查的同時不妨檢測PCA3水準，對於mpMRI及PCA3均正常男性，可以考慮進一步觀察而不急於穿刺活檢。

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年齡小於50歲男性穿刺指征的把握

對於攝護腺癌早期診斷有兩個共識：第一，攝護腺癌是老年疾病，50歲以下男性無需常規檢查PSA；第二，PSA正常範圍0-4ng/ml，4ng/ml以下的男性罹患攝護腺癌風險較小。

那麼對於50歲以下的年輕男性發現PSA升高（仍在正常範圍內）應該如何處理呢？

這篇JU發表的回顧性研究對於納入研究的199名50歲以下年輕男性，只要符合以下標準之一即行攝護腺穿刺：PSA>1ng/ml、DRE可疑結節、攝護腺癌家族史、攝護腺超聲可疑結節。結果199名男性中確診攝護腺癌37名（19%），其中8名（22%）為csPCa（GS≥7分），25名（68%）患者PSA超過1.5ng/ml，而所有csPCa患者PSA均超過1.5ng/ml。值得注意的是，37名確診患者中有19名（51%）患者因腫瘤惡性程度較高，已經無法進行主動監測了。該研究說明對於50歲以下且合併罹患攝護腺癌高危因素（PSA>1ng/ml為高危因素之一）的男性來說應採取積極的攝護腺穿刺。

因此，在臨床工作中我們不能單一的依據年齡來決定是否行攝護腺癌的早期篩查，還需詢問家族史等重要病史，同時對於PSA的結果一定要正確解讀，對於40歲以下PSA超過1ng/ml，60歲以下PSA超過2ng/ml的男性（EAU指南）一定要高度關注。

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高能聚焦超聲半腺體局灶消融治療攝護腺癌

——II期臨床研究

局灶治療是近年來興起的用於治療低/中危局限性攝護腺癌的新方法，進一步豐富了攝護腺癌治療策略選擇。

這項II期單臂臨床研究入組了54名局限於單側腺體的低/中危攝護腺癌患者，採用Ablatherm? 或 Focal One?高能聚焦超聲消融病灶所在的單側攝護腺，腫瘤控制評價指標主要包括：挽救性治療率、mpMRI及重複穿刺結果。術後平均17.4個月隨訪發現：51名患者PSA平均下降53.2%，術後12個月重複穿刺活檢發現13例（26.5%）攝護腺癌，其中8例（8.2%）為csPCa，10名（19.6%）患者接受了挽救性治療手段；局灶消融術後保留勃起功能患者比例為70%，無尿失禁發生，生活質量指數及焦慮無改變。該單臂II臨床試驗提示我們基於mpMRI的高能聚焦超聲半腺體局灶消融對於治療低/中危局限性攝護腺癌是安全可靠的，但還需要更長時間的隨訪支持。

該研究也提示消融術後應用mpMRI作為隨訪/複查手段價值有限（檢出csPCa的敏感性僅為25%），可能與消融術後腺體組織結構改變有關。因此，局灶消融術後重複穿刺活檢仍然是隨訪複查不可替代的手段。

目前應用於局灶消融的手段很多，包括射頻消融、冷凍消融、放射性粒子植入消融、高能聚焦超聲等。mpMRI引導下靶向局灶消融技術的核心是基於mpMRI的靶向穿刺，因此針對mpMRI的質疑同樣會被移植到局灶治療方面來：局灶消融是否安全？是否會漏診一部分csPCa？另外有學者提出：關於低/中危局限性攝護腺癌已經有十分成熟的治療手段（主動監測、放療、手術），且腫瘤控制效果非常滿意，有必要行局灶治療嗎？

我們認為：對於局灶治療要持理性科學的態度，局灶治療不是根治性治療手段，其優勢在於功能保留，而非絕對的瘤控。事實上多項研究證實了局灶治療對於患者生活質量影響很小。那麼相比於主動監測，局灶治療又有什麼優勢呢？首先我們要明確：主動監測不是不治療，而是推遲根治性治療，如果局灶治療相比於主動監測在推遲根治性治療方面展現出優勢，那麼局灶治療就有其開展的價值。當然，局灶治療後實施挽救性根治治療是否存在難度（如局灶治療失敗後開展挽救性根治手術）值得商榷。總而言之，一個新興的事物要被大眾廣泛認可需要時間，也需要數據。期待更多的臨床研究來回答我們對於局灶治療的諸多疑惑。

?多參數磁共振 & 攝護腺癌診斷及預後判斷

腫瘤檢出

多參數磁共振（mpMRI）用於臨床有意義攝護腺癌（csPCa）檢出已經得到公認，指南推薦的mpMRI標準化掃描序列包括T2加權，彌散加權（DWI）以及動態增強序列（DCE）。標準PI-RADS評分系統僅推薦DCE用於外周帶PI-RADS 3分病灶的評估，因此有不少學者嘗試應用雙參數磁共振（bpMRI）用於腫瘤檢出（見本公眾號往期EAU報導）。

對此，美國Daniel N Costa教授彙報了一項DCE用於檢出csPCa的回顧性研究，並給出了不同結論。研究顯示：DCE的強化狀態與csPCa概率呈強相關性（OR:5:1）；62% DCE+病灶為癌灶，其中PI-RADS 4分病灶DCE陽性與否對應的腫瘤檢出率差別最大（DCE+ 62%，DCE- 23%）。因此研究者認為：未來修正PI-RADS評分系統時，DCE應當被給予更多重視。儘管該項研究肯定了DCE對於csPCa的預測價值，但由於PI RADS4分、5分病灶是否有動態增強並不影響穿刺決策，同時不同增強狀態的PI-RADS 3分患者csPCa檢出率差別不大（DCE+ 21%; DCE- 15%），DCE對於csPCa檢出的作用尚待進一步研究。

鼓樓醫院泌尿外科自2017年開展社區攝護腺癌PSA篩查工作，目前已有6903例男性居民參與篩查，其中835例PSA處於異常水準（≥4ng/ml），296例接受了mpMRI掃描，確診攝護腺癌79例，攝護腺癌檢出率達1.14%。鑒於磁共振在攝護腺癌中的診斷價值，我中心開展PSA異常患者免費磁共振檢查的公益項目，目前已有超過80例PSA異常患者接受免費磁共振檢查。

預後判斷

攝護腺癌根治術是局限性攝護腺癌首選治療方案之一，但術後尿失禁始終是困擾臨床醫生與患者的難題。術前有效的預測尿失禁對於治療決策以及患者諮詢具有重要意義。

瑞士Florian教授彙報了一項利用DCE序列預測尿失禁發生的回顧性研究。該研究重點關注術前DCE序列肛提肌血供情況及膜部尿道長度與尿失禁發生的關係,肛提肌血供參數通過DCE 60s後圖像造影劑動力學曲線（conditioned media Kinetics）獲得，並通過與盆腔周圍肌肉血流灌注比值標準化血流灌注情況。

研究共納入42名患者，結果表明：術後尿失禁患者的肛提肌血流灌注比例和膜部尿道長度顯著低於非尿失禁患者。因此，DCE反映的提肛肌血流灌注情況可以用於預測術後尿失禁。

克里夫蘭醫學中心Andrei S.Purysko教授分析了磁共振表現與基因組轉移預測模型的相關性。該研究納入了72名根治術前接受mpMRI掃描的患者,將磁共振圖像與術後病理對照，利用微分割方法獲取腫瘤病理行基因檢測，使用Decipher Genomic Classifier系統進行轉移風險分層，將患者轉移風險分為低、中、高危。最後對比分析磁共振PI-RADS評分與基因組轉移預測模型評分的相關性，結果發現：磁共振可見病灶（PI-RADS 3-5分）有更高的轉移風險評分，磁共振不可見病灶（PI-RADS 1-2）中僅17.4%具有中/高危轉移風險。與傳統腫瘤分級系統相比，PI-RADS評分系統在整體轉移預測能力上沒有統計學差異，但對於外周帶病灶，PI-RADS評分系統對於區分低及中高危轉移風險的能力顯著高於傳統腫瘤分級。

因此研究者認為：PI-RADS評分系統與基因組Decipher Genomic Classifier系統協同可以用於評估腫瘤病灶轉移風險。

?攝護腺穿刺

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磁共振-超聲影像融合引導下靶向穿刺

——是否需要聯合系統穿刺

攝護腺穿刺活檢向來是泌尿外科年會討論的重點話題之一，本次會議關於靶向穿刺和系統穿刺的研究也非常多。多參數磁共振（mpMRI）被認為是當前診斷攝護腺癌最好的影像學檢查，能夠顯著提高臨床有意義攝護腺癌（csPCa）檢出率。磁共振-超聲影像融合引導下靶向穿刺是近年來攝護腺穿刺活檢技術方面的革命性突破，那麼靶向穿刺能取代系統穿刺呢？

越來越多的研究表明，靶向穿刺會漏檢部分csPCa。荷蘭阿姆斯特丹大學Mannaerts教授團隊分析了mpMRI-超聲造影（CEUS）引導下靶向穿刺診斷csPCa的效果，與系統穿刺比較，mpMRI-CEUS引導下靶向穿刺能夠避免臨床無意義攝護腺癌的檢出，但同樣會漏診csPCa。

針對這一話題，日本東京醫學與牙科大學的學者彙報了他們的最新研究進展。共納入194例臨床可疑攝護腺癌患者，接受3.0T mpMRI檢查並行磁共振-超聲影像融合引導下靶向穿刺聯合12針系統穿刺。結果顯示：87%（99/114）的csPCa僅單獨靶向穿刺即可檢出；PI-RADS 4分患者在系統穿刺中獲益更大，因為更多ROI之外的csPCa被檢出。

義大利的另外一項多中心研究共納入1119例磁共振靶向穿刺患者，基於Koelis平台採用靶向穿刺聯合系統穿刺，其結果顯示：靶向穿刺能夠獲得較高的腫瘤檢出率（PCa檢出和csPCa檢出）；同時，聯合系統穿刺可顯著提高癌症檢出率；PI-RADS評分升高或DRE陽性，穿刺陽性率增加。

本次AUA會議還有大量類似的研究討論了靶向穿刺是否能夠替代系統穿刺。其實，針對這一臨床問題，今年3月份的EAU會議上已經有了一個明確的結論。2018年發表在European Urology雜誌上的4M研究表明：靶向穿刺聯合系統穿刺提高csPCa檢出率；2018年發表在Lancet oncology雜誌上的MRI-FIRST研究也顯示：穿刺前行mpMRI能提高csPCa檢出率，建議靶向穿刺+系統穿刺，單獨靶向穿刺漏檢14% csPCa。因此，2019年EAU指南對於磁共振陽性患者推薦採用靶向穿刺聯合系統穿刺，避免單獨靶向穿刺漏診csPCa。

南京鼓樓醫院泌尿外科自2014年8月在國內率先開展磁共振-超聲影像融合引導下攝護腺靶向穿刺活檢術，已成功完成3000餘例。所有患者術前行3.0T標準化mpMRI掃描及標準化影像學診斷報告，採用磁共振-超聲影像融合引導下靶向穿刺+12針系統穿刺的方式，最大限度的避免攝護腺癌及csPCa的漏診。

2

經會陰or經直腸方式？局部麻醉or全身麻醉？

關於穿刺途徑、麻醉方式的選擇也是歷屆AUA大會討論的重點。牛津大學Campbell博士彙報了關於局麻經會陰攝護腺穿刺活檢的多中心研究結果。共入組來自5個中心的199例患者，併發症方面：3例迷走神經反應，1例出血，1例睾丸附睾炎，因此經會陰穿刺是安全並且可以耐受的。根據其他相關文獻報導，經直腸穿刺感染率約為4.2%-17%，而經會陰穿刺感染率為0%-0.7%。因此，當前攝護腺穿刺多採用經會陰途徑進行。

我科自2014年8月採用靶向穿刺技術以來，已完成磁共振-超聲影像融合引導的靶向攝護腺穿刺活檢術3000餘例，所有患者均行經會陰攝護腺穿刺，避免了穿刺感染相關併發症的發生（我中心穿刺患者的嚴重感染併發症發生率為0%）。另外，我中心採用門診局麻下經會陰「自由臂」融合穿刺技術，操作靈活、節省時間（1例磁共振-超聲影像融合引導的攝護腺靶向穿刺+12針系統穿刺的時間僅需15分鐘左右），門診局麻手術更加高效、降低麻醉相關費用及減少麻醉相關併發症。

?循環腫瘤因子與mCRPC

在今天的Society of urologic oncology專題中，USC Norris綜合癌症中心的Amir Goldkorn教授圍繞轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（mCRPC）中的循環腫瘤因子進行了非常有意思的報告。

攝護腺癌細胞最初依賴於循環的雄激素結合併激活內源性雄激素受體(AR)。儘管雄激素剝奪療法對大多數患者有效，但AR再活化會促進攝護腺癌進展為CRPC。近年來，以阿比特龍和恩雜魯胺為代表的AR信號通路抑製劑的廣泛使用顯著提高了CRPC患者的總生存率。同時，多種AR信號通路抑製劑正在臨床試驗中，這有望進一步擴大患者的用藥選擇。但重大的挑戰也隨之而來，約10%的患者會發生原發性耐葯，初期治療敏感的患者後期也不可避免的出現耐葯。因此，迫切需要實用的生物標誌物來預測耐藥性和指導治療選擇。

Amir Goldkorn教授分析到，儘管組織穿刺活檢可在一定程度上指導治療決策，但是mCRPC腫瘤組織的異質性導致不同病灶間差別顯著；而且CRPC以骨轉移為主，臨床進行常規活檢不切實際。因此，開發微創生物標誌物的血液活檢技術可以有效解決上述問題，這也是當前的研究熱點。教授進一步介紹了幾種有潛力作為血液活檢指標的循環腫瘤因子，具體如下：

1

循環腫瘤細胞（CTCs）

講者引用了幾篇代表性的研究結果，阿比特龍治療的患者中CTCs數量升高(≥5個細胞/7.5 ml血液)與mCRPC預後不良顯著相關。de Bono教授團隊在2008年發表的一項具有里程碑意義的研究，為FDA批準臨床使用CellSearch系統進行CTCs計數並評估mCRPC患者總生存期作出了重要貢獻。

2

CTCs：AR-V7

AR剪接變異型7 (AR-v7)是一種缺失配體結構域激活狀態的AR。Antonarakis等人證實CTCs中AR-V7 mRNA水準的升高與阿比特龍和恩雜魯胺治療CRPC患者中的不良預後相關；Scher等人則發現：CTCs細胞核表達AR-V7蛋白的mCRPC患者，紫杉醇治療效果優於ARS抑製劑治療。結合已發表的相關研究，講者認為在前瞻性研究中繼續探究CTCs中的AR-V7將有助於臨床治療策略選擇及化療預後評估。

3

細胞遊離DNA（cfDNA）

血液中遊離的DNA片段可來源於不同狀態的腫瘤細胞，最新研究對AR信號通路抑製劑治療的mCRPC患者血漿中的cfDNA進行全面的基因組學分析，發現了多個與臨床結局相關的新型分子特徵：AR、BRCA2和ATM等基因的突變及表達水準，與mCRPC患者對AR信號通路抑製劑治療的反應和生存期等密切相關；而DDR與mPC患者對PARP抑製劑治療的反應及耐葯密切相關。

【腎癌部分】

?技術巔峰後的反思2：T1b/T2期腎癌仍應選擇根治性切除嗎？

會議第二天，主會場的 Journal of Urology lecture 邀請了來自Levine Cancer Center的Clark教授作關於小腎腫瘤治療進展的報告，主要內容仍是強調腎腫瘤活檢、主動監測以及消融技術在小腎腫瘤中的治療地位。顯然今年AUA腎癌關鍵詞是「小腎腫瘤」。

今年，會議關於腎腫瘤手術技術的內容明顯減少了，更多的是治療方式的探討和反思，比如小腎腫瘤治療方式的選擇、腎部分切除術以及減瘤性腎切除的決策等。在今天Society of Urologic Oncology（SUO）的專場會議上，也有三個關於腎部分切除/腎根治決策的病例討論。

NCCN和EAU指南中，腎部分切除術的適應症從最初的T1a期腎癌逐漸擴展到T1b甚至T2期腎癌，最新版的指南也強烈推薦局限性腎癌行腎部分切除術。對於T1a期腎癌，選擇腎部分切除術作為標準治療已基本達成共識，對於T1b期及T2期腎癌，腎部分切除術也逐漸成為主流，但是腎部分切除術一定是最適合的手術方式嗎？今天的Crossfire 章節對這個話題進行了辯論。

正方是來自Mount Sinai的Badani教授和密歇根大學的Herrel教授，反方是來自Virgi年 Mason Medical Center的Porter教授和Mayo Clinic的Thompson教授。首先，正方Badani教授指出，雖然AUA 2017年發布的局限性腎癌治療指南對於T1b/T2期腎癌推薦行腎部分切除術，但其用詞還是非常謹慎的，該推薦基於觀察性研究，且需經過合適的病例選擇以及具備豐富的手術經驗。

近來的一些研究顯示：與腎根治術相比，對於T1b/T2期患者行腎部分切除術能獲得相似的腫瘤學控制結果，但在腎功能保留上顯著獲益。然而，絕大多數研究是回顧性、非隨機化前瞻性研究，證據等級非常弱。其次，這些研究存在嚴重的選擇偏倚。由於外科醫生更傾向於選擇外生性複雜程度較低的腫瘤行部分切除，大多數研究的部分切除組納入了更多的嗜酸細胞腫瘤和血管平滑肌脂肪瘤，而根治性切除組的病理分期和分級往往更高。

即使存在這樣更利於腎部分切除術的選擇偏倚，大多數文獻也不得不承認腎根治性切除術更安全，圍手術期併發症更少。雖然也有一些研究顯示腎部分切除術更有利於腎功能，但是其優勢也被更高的圍手術期併發症和腫瘤控制風險所平衡。

來自西奈山6個中心3000例腎癌患者數據顯示：超過30%臨床分期T1b期患者行根治術後病理分期升級為T3a，而超過40%臨床分期T2期患者行根治術後病理分期升級為T3a。這些結果提示：對T1b和T2期患者的病理分期可能存在嚴重低估。

此外，西奈山的數據還顯示：T1b期患者行根治術和部分切除術後的腎功能差距在初始狀態就存在，沒有隨時間推移逐漸增大；而T2期患者根治術和部分切除術的曲線甚至出現了交叉，提示部分切除術對腎功能保護並無顯著優勢。因此，僅通過腫瘤直徑來決定手術方式顯然是不科學的，同樣是最大徑6cm的腫瘤，手術風險完全不同，這也是RENAL和PADUA等腎腫瘤解剖學評分誕生的意義所在。

Badani教授總結道：目前的研究證據並不足以證明腎部分切除術相比腎根治術在腎功能保護方面更具優勢，避免手術風險以及不必要的腫瘤控制風險始終是第一要務。最後，他再次重申自己的觀點：我是複雜腎腫瘤腎部分切除術的專家，我也承認多數時候選擇部分切除是考慮到患者的偏好，但是一定要記住這句忠告「Just because you can do something，doesn"t mean you should」（筆者翻譯：不要因為你能做到而理所當然地認為你應該這麼做）。

接下來上場的反方Porter教授首先引用EAU指南支持自己的觀點：對於T1b期腎癌推薦腎部分切除，T2期除非存在腎靜脈癌栓或殘留腎皮質功能欠佳首先考慮腎部分切除。

2017年發表在Eur Urol的系統回顧和Meta分析納入了21項研究11204例T1b/T2期患者，其中腎部分切除組較年輕，腫瘤直徑較小。研究結果顯示腎根治組術中出血較少，圍手術期併發症發生率更低，但腎部分切除組肌酐水準較低，肌酐下降更少，甚至腫瘤複發幾率更低（註：可能跟患者選擇偏倚有關）。

即使是健康人群，切除一側腎臟也會增加終末期腎病的發生概率。一項發表在2014年JAMA的研究分析了96217例親體腎移植供體和20024例正常對照，發現親體供腎組發生終末期腎病的概率顯著增加，而慢性腎功能不全與死亡風險及心血管事件是明確相關的。

顯然，腎根治性切除術會丟失更多的腎部門，從而引起腎小球濾過率的下降，增加住院風險和死亡風險，但僅有的一項比較腎部分切除術和腎根治術的隨機對照研究EORTC30904顯示兩組患者腎功能並無顯著差異。但值得注意的是，該研究中94%的入組患者術前腎功能完全正常，且實際入組人數遠遠小於預期。

克里夫蘭的腎癌資料庫納入了4180例腎腫瘤患者，其中28%患者術前的GFR小於60ml/min，22%患者術後GFR降低至60ml/min以下，而這兩組患者術後肌酐下降速率截然不同，這解釋了為什麼EORTC30904研究中未見腎部分切除術的腎功能保護優勢。而在真實世界中腎腫瘤患者慢性腎功能不全的發生並不少見，保留腎部門能顯著延緩患者進入終末期腎病的時間。

Porter教授迴避了腫瘤控制的問題，重點強調了腎部分切除術對腎功能保護的優勢。他總結道：當腫瘤控制不是必須時，切除腎臟是一件壞事，GFR水準的降低會造成死亡率上升，腎部分切除術的腫瘤特異性生存與腎根治術相當，當患者術前已發生腎功能不全時，保留腎部門切除術更具優勢。

在第二輪辯論中，正方密歇根大學的Herrel教授再次闡述了選擇腎根治術的理由。她認為核心問題在於平衡腫瘤控制、手術併發症和慢性腎功能不全三者的風險，而手術引起的GFR降低和內科因素引起的GFR下降是完全不同的。她同樣引用了2009年新英格蘭雜誌的文章：腎移植供體的GFR逐年升高，但生存曲線與正常人群無顯著差異。發表於BJUI的回顧性研究也證實，腎臟手術引起的CKD與無CKD患者的生存無顯著差異。

而高度複雜的腎腫瘤往往最大徑較大，其發生併發症的風險超過50%，特別是嚴重併發症的風險是低-中度風險的2-3倍，對患者來說是極大的安全隱患。除此之外，直徑4cm以上腫瘤的瘤控更具挑戰，分級分期更高，切緣陽性以及局部複發的概率更高，術後病理分期上調的風險隨著直徑增加而增大。

最後她總結道：從腫瘤被低估風險、嚴重併發症風險以及腫瘤控制風險角度來評估，腎部分切除風險極高，且目前的證據尚不足以支持其具有腎功能保護的優勢，因此，根治性腎切除仍應作為首要選擇。

反方Mayo Clinic的Thompson教授首先搬出了AUA指南，滿足以下條件：腫瘤高度複雜，無CKD或蛋白尿，對側腎功能正常，手術後的預期CKD超過45ml/min時，優先選擇根治性腎切除。但2019年EU發表的文章指出，70%患者行腎根治術10年後GFR小於45ml/min。

腎臟手術造成的CKD並不像我們想像中那麼無害，來自克里夫蘭的研究證實手術造成的CKD會增加心血管死亡和其他原因致死的風險。來自義大利的多中心研究也提示，T1期腎癌腎部分切除術能減少心血管事件的風險。腎部分切除術帶來的腎功能獲益是毋庸置疑的。

他總結道：根據已有文獻，T1b/T2期患者行腎部分切除術不僅不會降低腫瘤特異性生存，還能夠改善腎功能，可能減少心血管事件，減少GFR下降所增加的死亡風險。

最後，主持人提出制定個體化治療策略並結束了這場辯論。腎根治術與保留腎部門手術的爭論並不是新鮮的話題，在保留腎部門手術逐漸成為局限性腎癌治療主流的今天，讓大家冷靜地思考和選擇最適合患者的治療方式或許才是本次AUA大會安排這個辯論的重要原因。在討論結束許久之後，Badani教授的「Just because you can do something，doesn"t mean you should」言猶在耳，令人深受觸動。

今天的局限性腎腫瘤手術專題中也有一些Poster討論了腎部分切除術和腎根治術。史丹佛大學醫學院的Sun教授報導了「尿白蛋白/肌酐比」在腎臟術後腎功能預測中的作用。接受腎部分切除術或者根治術的患者，術後有發生慢性腎功能不全（CKD）的風險。尿白蛋白/肌酐比（UACR）一般用於蛋白尿的定量，並且與CKD的進展密切相關。該研究共納入了1930例接受腎部分切除術或根治術的患者，所有患者的術前eGFR＞30ml/min/1.73m2。

結果顯示：UACR是腎臟術後發生3B期或4期CKD的重要預測因子，且術前有嚴重蛋白尿的患者術後腎功能的預後往往較差。術前即可根據這項指標的高低，預測腎部分切除術保留腎功能的效果，有助於在術前優化治療手段，選擇更加合適的手術方式。

對於cT3a期腎腫瘤，腎部分切除術一直是存在爭議的。弗洛倫薩大學Careggi醫院的Bindayi教授彙報了機器人腎部分切除術在cT3a期腎腫瘤中的應用。該項研究是一項多國多中心研究，共計納入100例cT3a期非轉移性腎腫瘤患者。主要的研究指標是Trifecta結局（腫瘤切緣陰性；術中熱缺血時間≤25min；未出現圍手術期併發症）和5年腫瘤無複發生存率。結果顯示：切緣陽性率為6%，8例（8%）患者出現Clavien3-5級術後併發症，64%的患者獲得了Trifecta結局，並且52%的患者保留了90%以上的腎功能；患者中位隨訪16.8個月，5年無複發生存率為77%。

作者認為：機器人腎部分切除術對於cT3a腫瘤是安全有效的，同時保留了患側腎功能。

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