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胰腺癌多學科診療進展與挑戰

張太平, 邱江東, 馮夢宇, 趙玉沛

中國醫學科學院北京協和醫院

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一,發病率及死亡率逐年上升。最新流行病學數據顯示:胰腺癌分別佔美國和中國腫瘤相關死亡原因的第4位和第6位,5年生存率不足9%。由於胰腺癌起病隱匿,早期無明顯癥狀,約80%的患者確診時已失去手術機會。近年來,胰腺外科手術技術的進步及安全性的提升並未帶來胰腺癌患者預後的明顯改善,單一的手術切除已無法滿足患者的綜合治療需求。因此,胰腺癌的診治理念逐漸由「surgery first」向以外科為中心的多學科診療模式轉變,以提升胰腺癌的整體治療效果。

1 多學科診療的必要性和意義

多學科診療的重要意義在於集合多科優勢,為患者提供精準全面且個體化的診療措施。其中,多學科診療團隊(MDT)是其發揮作用的重要形式。MDT由多個科室相對固定的專家組成,可以針對患者的具體病情做出準確評估,依據循證醫學證據,製訂最佳的診療方案,已成為歐美髮達國家胰腺癌診療的重要方式。美國國立綜合癌症網路(NCCN)胰腺癌診療指南2011版至2019版均單獨強調胰腺癌術前評估及治療決策應在大型胰腺中心由MDT討論完成。MDT是胰腺癌患者術前評估的最佳途徑,可使更多的患者獲得手術機會,減少術後併發症。研究表明,MDT可使近1/4的胰腺癌患者治療方案獲得修改,使可切除胰腺癌患者的5年生存率由10%~18%提升至27%。此外,MDT在較短時間內由各科專家討論診療方案,能夠縮短患者從診斷到手術的時間,提高臨床診療效率,同時減少患者的診療費用,具有衛生經濟價值。

2 MDT與胰腺癌診斷

胰腺癌的預後提升有賴於早期診斷與精準的術前可切除性評估,隨著診斷方法種類的增加,胰腺癌的診斷逐漸進入到影像科、檢驗科、消化內科、病理科、外科等科室共同參與的多學科協作模式中。

胰腺癌的早期診斷率低是製約治療效果的重要原因,由於患者在疾病早期缺乏典型癥狀,且當前的腫瘤標誌物敏感度及特異度欠佳,約80%的患者確診時已失去手術機會。針對有胰腺癌家族史的高風險人群進行篩查有助於提高切除率,延長生存時間。目前,胰腺癌的早期篩查主要依賴於CA19-9等腫瘤標誌物及影像學檢查。CA19-9可在胰腺癌診斷前2年升高,是高風險人群篩查的有效手段。但CA19-9的敏感度及特異度僅為782%和82.8%,且10%患者Lewis抗原陰性,CA19-9水準不升高,其臨床應用價值受限。近年來,眾多胰腺癌早期診斷的新型標誌物應運而生,如血清微小RNA、無細胞DNA、循環腫瘤細胞、外泌體等。其中,磷脂醯肌醇蛋白聚糖-1陽性的外泌體在胰腺癌診斷中具有100%的敏感度及特異度,但這些新型標誌物的臨床應用價值尚待高級別循證醫學證據證實。

胰腺癌的影像學檢查手段眾多,包括超聲、CT、MRI及PET/CT等。其中,胰腺灌注薄掃CT是目前最常用的診斷手段,能夠清晰顯示腫瘤與周圍血管關係,主要用於腫瘤可切除性評估。MRI則在顯示胰腺旁淋巴結及肝內轉移灶上更具優勢。

近年來,消化內科在胰腺癌的診斷中扮演愈加重要的角色,侵入性檢查內鏡超聲(EUS)技術逐漸成為胰腺癌診斷的重要手段。相較於CT及MRI,EUS更容易發現胰腺的早期病變,且能夠同期行細針穿刺病理學檢查,是目前胰腺癌定性和定位診斷最準確的方法。EUS引導下的細針穿刺活組織檢查也成為接受新輔助治療患者或不可切除胰腺癌患者獲取病理的首選方法。

胰腺癌的診斷方法種類繁多,需要共同參考、相互補充,有助於提升診斷準確率。對於腫瘤標誌物水準升高但影像學檢查無陽性發現的患者可通過MDT討論是否行穿刺活組織檢查。對於反覆穿刺但無明確病理診斷的患者也應通過MDT討論,慎重作出臨床決策。

3 胰腺癌的可切除性評估與分期

可切除性評估及分期是胰腺癌術前檢查的重要內容,也是治療方案選擇的根本依據。NCCN指南根據腫瘤與重要血管的關係以及有無遠處轉移將胰腺癌分為可切除、可能切除、局部進展與不可切除胰腺癌。NCCN指南明確指出,胰腺癌的可切除性評估應基於高質量的影像學資料並經過MDT討論決定。儘管各個指南已有對可切除性的明確定義,但臨床實際工作靈活性較大,外科醫師的技術水準以及對手術指征的把握也不盡相同。MDT能夠最大限度避免臨床醫師的主觀因素對可切除性評估的影響,在使患者獲得手術機會的同時,最大限度降低手術風險,避免不必要的手術創傷。需要指出的是,2018版NCCN指南將局部進展期胰腺癌與不可切除胰腺癌區分開來,提示部分局部進展期胰腺癌經過治療可實現手術切除,體現了治療理念和手段的進步。為了更加準確地進行腫瘤分期及預後評估,美國癌症聯合委員會第八版TNM分期取消了「胰腺外侵犯」這一概念,直接將腫瘤大小作為T分期的依據,並將淋巴結轉移數目作為N分期的依據,增強了不同醫療部門間數據的一致性與可比性,避免了主觀因素對胰腺癌分期的影響。

4 MDT與胰腺癌治療

胰腺癌患者病情複雜,多學科協作理應念貫穿胰腺癌治療的始終,包括治療決策的選擇、手術和放化療方案的確定以及患者圍術期管理等各個方面。

4.1 MDT在治療決策中的應用

胰腺癌的治療決策需由MDT討論決定,需要外科、腫瘤內科、放射科、消化內科、麻醉科等科室共同完成。要綜合考慮腫瘤的可切除性及患者的身體基礎狀況等各方面因素,選擇最佳的個體化治療措施。對於可切除胰腺癌患者,應由MDT評估患者對手術的耐受程度以及新輔助治療指征。對於身體基礎狀況良好的可切除胰腺癌患者可優先考慮手術切除,對合併高危因素的患者可考慮新輔助治療。可能切除、局部進展期的胰腺癌患者應優先考慮新輔助治療,具體治療方案由MDT討論決定。對於不可切除或身體基礎狀況差無法耐受手術的患者,則應由MDT討論姑息治療方案。

4.2 MDT在新輔助治療中的價值

胰腺癌是系統性疾病這一理念已成為學術界共識,新輔助治療也逐漸為人所接受,然而新輔助治療的指征與方案在臨床實踐中仍難以把握。MDT在胰腺癌新輔助治療中扮演著重要角色,尤其是新輔助治療指征與方案的選擇。NCCN指南明確提出,可能切除胰腺癌應接受新輔助治療,而可切除胰腺癌患者是否應行新輔助治療目前仍有較大爭議。一方面,新輔助治療能夠提高R0切除率,降低局部淋巴結陽性率及複發率;另一方面,部分患者在新輔助治療期間出現病情進展,失去手術機會。因此,可切除胰腺癌患者是否應接受新輔助治療需經過MDT討論,並鼓勵患者參與臨床研究。義大利一項納入93例患者的多中心隨機對照試驗顯示,術前接受新輔助治療的可切除胰腺癌患者預後優於直接手術患者,且術後併發症發生率低於直接手術組。NCCN指南建議有以下高危因素的患者應考慮新輔助治療:CA19-9水準明顯升高、腫瘤較大、區域淋巴結較大、體質量明顯下降和劇烈腹痛。然而,目前胰腺癌仍缺乏明確的新輔助治療方案。NCCN指南推薦的方案主要有FOLFIRINOX及吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇,但這些方案存在化療毒性較大、花費較高等問題,仍需MDT討論適合我國國情的個體化方案。

4.3 MDT在手術方式選擇中的必要性

手術切除仍是目前可能治癒胰腺癌的唯一方法,獲得R0切除是手術的根本目標。患者在接受手術治療前應採用高質量的影像學檢查評估可切除性,並通過MDT充分評估患者身體基礎狀況,製訂最佳的手術方案。患者手術方式的選擇需考慮腫瘤的位置、大小、是否有血管侵犯等。對於有靜脈侵犯的胰腺癌,若通過血管切除與重建能達到R0切除,則可獲得與無血管受累患者相當的根治效果。而動脈切除重建的併發症發生率高,對患者預後的改善仍有爭議。近年來,胰腺癌的微創治療成為關注的熱點。相較於傳統開放手術,腹腔鏡或機器人手術擁有腹部切口小、平均住院時間短等優勢,但其手術安全性和根治性仍有爭議。回顧性研究顯示,微創與開腹胰十二指腸切除術在R0切除率、淋巴結清掃數量以及術後總體併發症發生率方面無明顯差別。但荷蘭一項多中心隨機對照試驗顯示,腹腔鏡胰十二指腸切除術的併發症相關病死率是開腹手術的5倍。然而,參與研究的各中心年手術量較低,手術醫師尚處於學習曲線中,難以全面反映臨床實際情況。2019年,《Annals of Surgery》發表的我國一項多中心回顧性研究表明,腹腔鏡胰十二指腸切除術是安全可行的,且併發症發生率、病死率與各中心年手術量、術者學習曲線及手術經驗密切相關。相比之下,多數回顧性及前瞻性研究均顯示微創與開腹胰體尾切除術在手術安全性及腫瘤根治性方面無明顯差別。由於缺少微創與開放手術的選擇對遠期預後影響的研究,對於胰腺癌是否行微創手術應經過MDT討論,評估風險與獲益,謹慎選擇。

4.4 加速康復外科(ERAS)的MDT團隊

胰腺術後的快速康復是患者生活質量的保證以及儘早開始後續治療的前提。胰腺癌患者的圍術期管理需要多學科全程協作,涉及外科、麻醉科、護理等多個科室。ERAS理念提倡術前對患者進行宣教,並縮短術前禁食水時間,無需進行機械性腸道準備,以最大限度降低患者術前應激。由於胰腺癌患者常合併體質量下降、胰腺內外分泌功能不全等問題,術前應常規進行營養風險評分,對營養不良的患者優先使用腸內營養。麻醉科應在術前對患者進行訪視,評估患者身體狀況。術中應採用以目標為導向的補液理念,避免容量過負荷,術後應採用多模式鎮痛。護理方面,ERAS鼓勵患者術後早期下床活動,早期經口進食,有助於腸道功能的恢復。外科引流管理也是ERAS的重要內容,胰腺癌患者術後應常規留置腹腔引流管,不同研究對拔管指征的把握仍有爭議。筆者建議結合各中心經驗,根據引流液性狀、流量及澱粉酶濃度早期拔管,並鼓勵開展臨床研究。

4.5 MDT與胰腺癌的輔助治療

胰腺癌的輔助治療包括輔助放化療、靶向治療及免疫治療等措施,主要涉及外科、腫瘤內科、放療科等科室。MDT在胰腺癌輔助治療中的作用主要體現在放療指征的把握以及新輔助治療患者術後輔助治療方案的選擇上。胰腺癌患者術後如無明顯禁忌,均應行輔助化療。除非患者具有複發高危因素如淋巴結轉移、切緣陽性、有病灶殘餘,否則不推薦常規放療。而對於術前接受新輔助治療的患者,術後則需要經過MDT評估是否繼續行輔助化療,並根據患者對新輔助治療的效果來決定輔助治療方案。對於未手術的胰腺癌患者是否行放療則需要MDT討論決定,因胰腺癌組織的放射抵抗性較強,周圍的空腔臟器難以耐受根治劑量的放療,因此放療大多用於局部姑息治療,且須與化療藥物聯合,增強放療敏感性。對不可切除的晚期胰腺癌患者需要綜合考慮體力狀態及化療毒性選擇化療方案,疼痛明顯的患者可採用放療或EUS引導下放射性粒子植入,具有較好的止痛效果。但晚期胰腺癌患者整體治療效果不佳,對二線化療方案仍失敗的患者暫無明確的治療方案,鼓勵開展臨床試驗。還應聯合麻醉科、營養科進行姑息性鎮痛及營養支持。

此外,靶向治療與免疫治療是近年來癌症治療的關注熱點,但在胰腺癌中的治療效果仍有待高級別證據證實,放化療效果不佳的患者也可在MDT基礎上參與相關臨床研究。

5 展望

總之,多學科診療模式貫穿胰腺癌診療的始終,能夠充分整合各科資源,發揮學科優勢,突破胰腺癌診療瓶頸,為患者尋求個體化診療方案。隨著MDT的普及,將會有更多的胰腺癌患者從中受益,從而提升我國胰腺癌的診療水準,進一步改善胰腺癌患者預後。

引證本文張太平, 邱江東, 馮夢宇, 等. 胰腺癌多學科診療進展與挑戰[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(5): 937-940.

本文編輯:邢翔宇


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