膽結石誘發膽囊癌，究竟有哪些癥狀

隨著免疫治療在多個癌種中取得巨大成功，已有數種抗PD-1/PD-L1治療藥物在多種惡性腫瘤的治療中取得了一定的適應症。近三年，免疫治療在胃癌中也取得了重要的進展。

胃癌由於缺乏典型的癥狀，被診斷時常常已經處於晚期。據報導，60%以上的胃癌患者就診時已屬局部晚期或進展期。儘管隨著早期檢出率的提高和新的有效化療的實施，晚期胃癌患者的5年生存率仍不理想，轉移性患者2年生存率不到 10%-15%，5年生存率更是低至5%。

免疫治療著實給腫瘤患者帶來了新的曙光，究竟對哪些腫瘤有效？而胃癌患者是否也能成為PD-1相關免疫治療的獲益者呢?

應用PD-1/PD-L1抗體治療在晚期胃癌患者≥2線治療後會帶來令人鼓舞的療效和可管理的安全性，並且Keytruda和Opdivo均獲得了胃癌晚期治療的適應症。

2017年9月22日，百時美施貴寶（BMS）宣布日本厚生勞動省批準PD-1抗體Opdivo (Nivolumab)用於治療不可切除晚期或複發性胃癌。

2017年9月23日，美國FDA批準默沙東PD-1抗體Keytruda (pembrolizumab)用於治療罹患複發性局部晚期或轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌，且腫瘤表達PD-L1的患者。

儘管已經在國外獲批上市，但不可迴避的事實是：PD-1/PD-L1抑製劑藥物在不經篩選的胃癌患者中，有效率較低！

免疫治療策略已成為治療胃癌的熱點研究領域，但是，所有免疫檢查點阻斷劑的治療效果並不令人滿意。

無論是默沙東的Keytruda還是施貴寶的Opdivo，二線及以上治療耐葯的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者的客觀緩解率均只有12%左右，有效率偏低，結合高昂的治療費用、潛在的嚴重免疫相關副反應風險考慮，PD-1/PD-L1抑製劑單葯應用於未經篩選的晚期胃癌人群並非最佳策略。

而PD-L1表達狀態也不能比較理想地將有效和無效的胃癌患者區別開來，即使是PD-L1陽性患者，有效率也並不高，而PD-L1陰性患者中仍有部分人群有效。

微衛星不穩定性（MSI）在腫瘤免疫治療中的超強預後作用在前面做了介紹(【癌症】VIP「入場券」MSI-H/dMMR，抗癌「明星」葯PD-(L)1抗體的特別優待)，根據MSI的狀態進一步肯定了PD-1/PD-L1免疫治療的廣譜抗癌作用；而在腸癌中，MSI的狀態不僅跟PD-1/PD-L1的治療有效性有關，還與腸癌的遺傳性篩查、疾病預後、化療藥物敏感性均有密切關係(【腸癌】MSI-H與腸癌的千絲萬縷：貫穿篩查、預後、用藥敏感性)，同為消化道腫瘤，胃癌中MSI又有哪些作用，是否也能很好的富集PD-1/PD-L1免疫治療的獲益人群呢？

接下來從MSI與胃癌預後、化療及免疫治療有效性方面介紹其在胃癌中的研究及進展：

MSI 與胃癌的預後及化療敏感性

關於 MSI 型胃癌與化療的研究較腸癌少，在胃癌中MSI與化療關係的結論存在異質性：

有研究者認為 MSI 狀態和5－FU化療敏感性沒有關係；

另一部分研究者認為5－FU輔助化療於 MSS 有益而對 MSI 型無益；

分析差異的原因，一項納入1276例Ⅱ期和Ⅲ期接受胃腸切除術胃癌患者的回顧性研究結果顯示在未接受化療的Ⅱ、Ⅲ期病人中，MSI-H腫瘤的患者比 MSS/MSI-L 病人的生存期更長，然而在接受了化療的病人中兩者之間的總體生存率沒有差異。

由此，可以得出的結論：

MSI-H是胃癌患者預後好的一個預測因子；

化療因素會削弱和影響影響MSI程度在胃癌中作為一個預後因子的作用

在臨床應用中，是否可以根據 MSI 程度決定化療的實施、化療是否不適合應用於 MSI-H 型胃癌都需要進一步的研究驗證。

MSI預測PD-1/PD-L1抗體治療胃癌有效性

西方將胃癌、食管癌放到一起，認為都是高頻突變。需要注意的是，第一，食管鱗癌是高頻突變，與胃癌不同；第二，胃癌的高頻突變是指多個突變，但每個突變的峰值都非常低。所以，胃癌免疫治療非常複雜，而且胃本身就是免疫器官。

研究結果發現，胃癌MSI-H（微衛星高度不穩定）不超過5%，人群預後更好。胃癌是高頻不穩定的瘤種之一，所以有對免疫治療敏感的基礎。

對於胃癌治療，未來必須基於大量研究，最重要的是精準的免疫治療，因此，在PD-1/PD-L1抗體治療過程中，尋找胃癌中的生物標誌物和最佳適用人群顯得尤為重要。

值得慶幸的是，研究發現微衛星不穩定性（MSI）狀態更能富集到PD-1/PD-L1抗體治療臨床獲益人群，在KEYNOTE-059研究的隊列1中，採用Pembrolizumab單葯治療，MSI-H和非MSI-H人群的ORR分別為57.1%和9.0%，DCR分別71.4%和22.2%，MSI-H人群的臨床獲益較非MSI-H人群明顯更高。

57.1% vs. 9.0%；71.4% vs. 22.2%這麼巨大的差距想不讓人注意都難，和腸癌類似，MSI-L的患者人群臨床獲益均特別低，而MSI-H人群的緩解率卻都大幅度提高。

小結：在臨床應用中，是否可以根據 MSI 程度決定化療的實施、化療是否不適合應用於 MSI-H 型胃癌都需要進一步的研究驗證。

MSI-H可作為指標來有效富集PD-1/PD-L1免疫治療的有效人群，胃癌患者先進行MSI狀態的檢測，然後根據檢測結果更好的選擇和考慮之後的用藥治療方案或許才是更加明智的。

PD-1抗體在MSI-H型胃癌中療效足夠喜人，期待更大數據尤其是中國胃癌人群的研究出現。癌症治療，癌症免疫治療，必將越來越精準化！

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