腸道菌群助力癌症治療

腸道微生物組似乎能夠影響一些癌症藥物的治療效果。那麼這一領域是否已成熟到可以進行臨床試驗呢？

2015 年，Bertrand Routy 在巴黎腫瘤學家當中聲名略「狼藉」。當時 Routy 是法國 Gustave Roussy 癌症中心（Gustave Roussy cancer centre）的一名博士生，需要跑到各個醫院去收集接受癌症治療的患者的糞便樣本。Routy 表示，醫生們非常「過分」，經常取笑他，喊他『便便先生』。」

但等到 Rout 等人發表論文指出，某些腸道細菌似乎可以提高人們對治療的反應之後，這些嘲諷聲就消失了。現在，這些醫生急於分析患者的糞便樣本，以期預測誰可能對抗癌藥物產生反應。目前就職於加拿大蒙特利爾大學健康中心（University of Montreal Health Centre）的 Routy 表示，對於很多沒有意識到腸道微生物的臨床相關性的人來說，這讓他們大開眼界。

事實上近年來，微生物組學（microbiome）在生物醫學領域掀起了一場又一場研究熱潮，癌症隻算是後起之秀。過去幾十年間，科學家已經將腸道微生物的組成與幾十種似乎無關的疾病——從抑鬱症到肥胖症聯繫起來。當然，癌症也具有很多值得研究之處：炎症是某些腫瘤的促成因素，並且幾種類型的癌症具有感染性起源。但隨著新一類藥物——癌症免疫療法的爆炸性增長，科學家得以仔細研究腸道微生物如何影響治療效果，以及如何利用這些影響更好地治療癌症。

由於小鼠和人類的初步研究發現，腸道細菌可以對這類藥物產生影響，所以科學家開始試圖破譯所涉及的機制。目前研究人員正在啟動一些臨床試驗，以測試是否可以操縱腸道微生物群落，以改善治療效果。

一些支持者指出，模仿微生物組學的策略可能會徹底改變癌症治療。例如德克薩斯州休斯敦 MD 安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的外科醫生 Jennifer Wargo 就表示，這是一種很聰明的做法。然而有研究人員擔心，把微生物組學策略應用於癌症臨床治療可能為時過早。儘管哈薩克波士頓哈佛大學公共衛生學院（Harvard T. H. Chan School of Public Health）的流行病學家 William Hanage 覺得將微生物組學應用於癌症治療的這個想法「非常有趣」，但他補充指出，鑒於目前研究結果只是提示這個做法可能有一定益處，所以他對此還是非常擔憂的。

有趣的聯繫

雖然微生物和免疫療法的關聯僅僅於過去三年才引起大家的興趣，但一些研究人員很早就開始探索腸道細菌與癌症之間的聯繫了。例如，在上世紀 90 年代，科學家首次將傳染性細菌幽門螺桿菌與胃癌聯繫起來。此後，科學家陸續發現其它細菌就與癌症的發生和發展有關。一些細菌能激活炎症反應，並破壞保護身體免受外來物侵害的粘液層，從而創造支持腫瘤生長的環境。在其它情況下，細菌則通過增強細胞對抗抗腫瘤藥物的能力來促進癌症存活。

不過，腸道細菌同時也有助於抵抗腫瘤。早在 2013 年，由法國 Gustave Roussy 癌症中心（Gustave Roussy cancer centre）的 Laurence Zitvogel 長官的一個小組和由馬裡蘭州貝斯達國家癌症研究所（National Cancer Institute）的免疫學家 Romina Goldszmid 和 Giorgio Trinchieri 長官的小組表明，一些癌症治療方法依賴腸道微生物群來激活免疫系統。

Zitvogel 的研究小組發現，化療葯環磷醯胺通過破壞腸道的粘液層，使一些腸道細菌進入淋巴結和脾臟，然後激活特定的免疫細胞。對於內臟中沒有微生物或服用過抗生素的小鼠，環磷醯胺在很大程度上失去了抗癌作用。

在該研究之後，Zitvogel 決定探索腸道細菌是否可能影響被稱為檢查點抑製劑的一類免疫療法藥物的療效。這些藥物，通常是靶向細胞表面分子（如 CTLA4 和 PD1）的抗體，能激活人體殺傷腫瘤細胞的免疫系統，可用於治療多種類型的癌症（圖「腸道菌群助力免疫療法」）。但只有 20-40% 的人對治療有反應。

2015 年，Zitvogel 等人發現無微生物的小鼠對一種免疫治療藥物沒有響應，並且被給予了特定脆弱擬桿菌的小鼠相比於對照組，對藥物的響應更好。

這個想法逐漸被更多人接受。據伊利諾斯州芝加哥大學（University of Chicago）的癌症臨床醫生 Thomas Gajewski 報導，雙歧桿菌微生物可增加小鼠對癌症免疫治療的反應。這些腸道細菌通過提高一些免疫細胞對腫瘤起反應的能力而發揮作用。

Wargo 在 2014 年的一次會議上看到了這些結果，並且在回到德克薩斯州後，立即開始在自己的機構收集接受免疫治療的皮膚癌患者的糞便樣本。去年 11 月，Wargo、Gajewski 和 Zitvogel 都發表了論文，指出患者對免疫療法的陽性反應與特定的腸道細菌變種有關。Zitvogel 的研究團隊從 Routy 在巴黎收集的糞便樣本發現，曾服用抗生素治療無關感染的患者往往對免疫治療反應不佳。

為了進一步證實這種聯繫，研究人員將來自人類參與者的細菌轉移至具有相同癌症的小鼠的腸內。一組小鼠接種「有益」細菌，一組小鼠接種治療無效的患者的細菌。結果顯示，接受有益細菌的小鼠的腫瘤比對照組小得多。波士頓兒童醫院（Boston Children』s Hospital）的微生物學家 Neeraj Surana 表示，這些結果都令人非常興奮，它們明確了微生物組學進入臨床應用的可能性。

走向診所

研究人員現在正在研究微生物進入臨床的可能性。賓夕法尼亞州匹茲堡大學（University of Pittsburgh）的免疫學家 Hassane Zarour 與全球製藥公司 Merck 合作，收集來自對檢測點抑製劑治療有響應的患者的糞便細菌，並將其轉移到無反應者的腸道中，這一過程稱為糞便微生物群移植（faecal microbiome transplant, FMT）。Merck 已經投入了約 90 萬美元用於此試驗，該試驗將在未來幾周啟動。

Wargo 也正在計劃進行類似的試驗。她與加利福尼亞州舊金山的帕克癌症免疫療法研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）、位於馬薩諸塞州劍橋的生物技術公司 Seres Therapeutics 合作，希望用糞便移植重塑無反應者的腸道微生物群。

這些微生物組移植正在成為一些非癌症疾病的主流治療手段。例如，2 月，美國傳染病協會（Infectious Diseases Society of America）建議醫生使用 FMT 來治療因難辨梭菌感染引起腸炎，且對其它治療無響應的人群。但這種療法有缺點。為了避免不慎感染致病微生物，研究人員在移植之前，必須小心選擇捐贈者，並篩選糞便成分。這就是為什麼除了糞便移植之外，Seres Therapeutics 公司、派克研究院（Parker Institute）和 Wargo 公司還將測試一種包裹著一組從有響應患者糞便中純化出來的、形成孢子的細菌的藥丸。

Gajewski 和他在劍橋生物技術公司 Evelo Biosciences 的合作夥伴正在採用類似的方法。他們的試驗將評估含有單一細菌菌株的兩種藥丸對不同類型癌症患者（包括結腸癌和皮膚癌）的影響。

Zitvogel 並沒有計劃開始臨床試驗，但她共同創辦了位於特拉華的初創公司 EverImmune，該公司正在開發一種基於微生物組的藥丸。

目前尚不清楚微生物如何與免疫治療劑相互作用。一個被廣泛接受的假設是，有些微生物通過調節免疫系統的激活門檻來增強機體對腫瘤的反應。但確切的機制，包括哪些細菌調節免疫細胞，仍然是一個謎。

研究人員希望臨床試驗能有助於弄清某些細節。例如，Wargo 正在探索細菌代謝物。她的團隊希望找到對治療有反應的患者的大便和血液中與治療結果相關的特定代謝特徵，並記錄試驗參與者的血液中的免疫細胞和腫瘤的數量。

Gajewski 認為，微生物可能通過刺激腸道細胞產生某些分子來激活免疫反應。他的團隊正在測試給與小鼠特定細菌是否會改變循環免疫細胞前體細胞的行為。同時，他們試圖確定哪些細菌可能會帶來積極成果。

時機已到？

鑒於不確定性的存在，一些科學家認為在人體中測試這些方法是有風險的。Surana 指出，一些試驗參與者可能會發生副作用。而改變個體微生物組的構成可能使他們更容易出現其它健康問題。

糞便移植會帶來很多未知因素。Wargo 指出，儘管 FMT 已被證明對許多沒有癌症的人來說是安全和有效的，但也可能導致意料不到的結果，例如體重增加和肥胖。我們應該在這些試驗中尋找安全信號嗎？必須如此。Wargo 建議很好地設計實驗，並從實驗中真正獲益。

Gajewski 計劃一次隻測試一種雙歧桿菌菌株的效果，他認為這樣做不需要擔心，因為人們補充雙歧桿菌已經有一千年的歷史了，細菌存在於嬰兒的腸道中，只是隨著人年齡的增長，數量不斷減少，因此細菌至少是安全的。

但目前研究人員還不清楚某種菌群是否可以幫助患有癌症的人，如果的確如此，那麼是裡面的哪種細菌提供了益處呢。去年在《科學》（Science）雜誌上發表的論文指出，即使對於相同的癌症和相同的治療，最優的預後都是與不同的細菌發生關聯的。

Wargo 表示，研究人員研究了來自法國和美國的癌症患者，發現飲食可以解釋一些差異。但是，巴黎法國國家農業研究所（French National Institute for Agricultural Research）的生物學家 Jo?l Doré指出，樣品採集、數據分析和統計方法的差異也可能導致結果偏差。Doré在 2011 年協助啟動了國際人類微生物標準（International Human Microbiome Standards, IHMS）項目，該項目旨在改善微生物組研究中的數據重現性。

Hanage 指出，即使是兩項分別分析美國人患有相同類型癌症的研究，也只能發現部分重疊的微生物與積極結果相關。如果研究人員沒有弄清楚這些差異的原因，他們可能無法解釋試驗的結果。

Hanage 表示，在開始臨床試驗之前，三組人員應該嘗試重現對方的結果，並聚焦於一組「有益」的微生物。任何細菌都可能是一種有用的方法。但其不一致性可能意味著結果不可重現。

這是微生物組研究常見的一個問題。Hanage 指出，許多調查結果證明，微生物研究結果要麼不可重複，要麼就比原始結果複雜得多。劍橋麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology）的微生物學家和癌症生物學家 Susan Erdman 表示，IHMS 項目開發的標準應該會有所幫助，但是科學家不願意將它們納入其中。這樣做會以犧牲創新為代價，她認為——研究人員發現新東西的一種方式就是在不同環境中進行試驗。

Wargo 表示，該研究領域應該規範其採集樣本和分析的方法，以及對更大型的患者群體開展驗證研究。自去年以來，她的研究小組分析了 500 多名接受過不同療法的皮膚癌患者的糞便。同時，Zitvogel 長官的巴黎團隊也正在分析接受兩種聯合免疫療法治療的患者的糞便樣本，以確定哪種腸道細菌介導對該藥物組合的反應。Wargo 希望腸道微生物組最終能夠幫助確定哪些患者會對哪種抗癌治療作出反應。

對此，Routy 指出，短期內將會有更多的樣本收集。而這一次，很可能會有更少的腫瘤學家會持懷疑態度。Routy 現在正在研究腸道微生物如何加強免疫療法的療效。他表示，在癌症治療中，腸道微生物領域已經從門可羅雀變得炙手可熱了。現在是到了收割成果的時候了。

原文檢索：Giorgia Guglielmi. (2018)How gut microbes are joining the fight against cancer. Nature, 557: 482-484. 張潔 / 編譯