在抗癌的戰場上，腸道菌群能做什麼｜Nature 自然科研

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原文作者 / Giorgia Guglielmi

腸道微生物似乎會影響一些抗癌藥物的效果。但是這一理論是否已經成熟到可以展開臨床試驗了呢？

2015年，Bertrand Routy在巴黎腫瘤學家群體中產生了一個很慘的名聲。作為古斯塔夫·魯西研究所（Gustave Roussy cancer centre）的一名博士生，Routy需要從不同醫院收集接受過癌症治療的人的糞便標本。醫生們可一點都不給他留情面。「他們取笑我，」 Routy說，「還叫我『糞便先生』。」

插圖：Ola Niepsuj

但是當Routy及其同事發表證據證明某些腸道細菌似乎可以提高患者對抗癌治療的反應後，就不再有嘲諷聲了。現在，那些醫生正急於分析患者的糞便樣本，希望可以預測抗癌藥物會對哪些病人有效呢。「對於很多尚不知道腸道微生物臨床相關性的人來說，這一發現可謂令人大開眼界。」Routy說，他目前就職於加拿大蒙特利爾大學健康中心。

和其它疾病相比，癌症只是生物醫學領域近年來微生物革命中的「後起之秀」。 在過去的幾十年裡，科學家將腸道微生物組成與幾十種看似無關的疾病——從抑鬱症到肥胖症——聯繫起來。癌症和腸道微生物之間也存在某種誘發關係：炎症會促使某些腫瘤發生，而有的癌症與感染相關。但隨著癌症免疫治療的興起，科學家開始更進一步地研究腸道微生物組如何與免疫治療相互作用，以及如何適宜地利用這些作用。

小鼠和人體試驗的初步結果顯示，腸道細菌可以影響患者對這些藥物的反應，於是科學家開始嘗試探索背後的機制。同時，研究人員也準備開展一些臨床試驗以驗證是否可以通過調整腸道微生物來改善藥物療效。

支持這一理論的人員表示，調節腸道微生物可能會顛覆整個癌症治療領域。「這是一個非常巧妙的方法。」德克薩斯安德森癌症中心的外科醫生Jennifer Wargo說。但也有科學家擔心現在就將這一理論推向臨床為時過早。哈佛大學陳曾熙公共衛生學院的流行病學專家William Hanage認為這個想法「非常有趣」，但「讓我感到擔憂的是，我們目前尚不能確定調節腸道微生物只有積極的一面。」

腸道菌群與抗癌藥物之間的「神秘關係」

雖然對於腸道微生物和免疫療法之間關係的研究熱潮到目前只有短短3年，但科學家對於腸道微生物和癌症之間關係的探索則可以推到更久之前。例如，科學家在20世紀90年代首次將幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）與胃癌聯繫起來。在那以後，科學家發現了其它可能與癌症發生或進展相關的細菌。這些微生物中有的會激活炎症反應，破壞黏液層，導致病原體的進一步入侵，從而營造了促腫瘤生長的環境；有的還可能通過增加細胞抗藥性促進癌細胞生存。

但腸道細菌也可以幫助對抗腫瘤。2013年，古斯塔夫·魯西研究所的Laurence Zitvogel團隊和美國國家癌症研究所的Romina Goldszmid與Giorgio Trinchieri團隊研究表明，部分癌症治療實際上依靠腸道微生物激活免疫系統。

Zitvogel團隊發現化療藥物環磷醯胺可破壞腸道內的黏液層，一些腸道細菌藉此進入淋巴結和脾臟，激活特定的免疫細胞。而在那些腸道中沒有微生物或事先給予抗生素的小鼠身上，環磷醯胺在很大程度上失去了療效。

根據這一觀察結果，Zitvogel決定進一步探索腸道細菌是否會影響一類被稱為檢查點抑製劑的免疫治療藥物的療效。這些藥物通常是針對細胞表面分子如CTLA4和PD1的抗體，會激活人體免疫系統對抗腫瘤細胞。臨床上，檢查點抑製劑已經被用於治療多種不同癌症（參見「朋友的一點幫助」）。但只有20-40％的人對檢查點抑製劑治療有反應。

2015年，Zitvogel的團隊在實驗中發現，無腸道微生物的小鼠對這類藥物沒有反應，而補充特定細菌——脆弱擬桿菌的小鼠比未補充的小鼠反應更好。

隨後越來越多的科研人員開始關注到這一關係。芝加哥大學的癌症臨床醫生Thomas Gajewski報導稱，雙歧桿菌屬微生物可提高小鼠對癌症免疫治療的反應。這些腸道細菌可以通過增強某些免疫細胞的功能對抗腫瘤。

Wargo在2014年的一次會議上看到了這些結果，當她返回德克薩斯後就立即開始收集即將在她所在機構接受免疫治療的皮膚癌患者的糞便樣本。去年11月，Wargo、Gajewski和Zitvogel都在《科學》上發表了研究結果，將特定腸道細菌組成和機體對免疫治療的反應聯繫起來。Zitvogel團隊利用 Routy在巴黎收集的樣本表明，服用非針對性抗生素的人往往對免疫療法反應不佳。

為了進一步驗證這種關係，研究人員將人類參與者的腸道細菌轉移到罹患同類癌症的小鼠的腸道中。獲得「有益」細菌的小鼠體內的腫瘤明顯小於接受治療無效的患者腸道微生物的小鼠。「所有這些發現都非常令人興奮，」波士頓兒童醫院的微生物學家Neeraj Surana說，「因為這意味著菌群研究可能具有明確的治療價值。」

向臨床試驗進軍

研究人員正在進一步驗證這一可能性。匹茲堡大學的免疫學家Hassane Zarour與國際製藥公司默克（註：中國稱為默沙東）合作，收集那些對檢查點抑製劑治療有反應的人的糞便細菌，並將其轉移到無反應患者的腸道內，這一過程稱為糞菌移植。默克公司已經為這項試驗投入了大約90萬美元，試驗將在未來幾周內開始。

Wargo也在計劃類似的試驗。她與加利福尼亞州的帕克癌症免疫療法研究所以及馬薩諸塞州的生物技術公司Seres Therapeutics合作，期望能夠測試糞菌移植是否能夠以有益的方式重塑無應答者的腸道微生物組成。

微生物移植正在成為一些非癌症疾病的主流治療方法。例如，今年2月，美國傳染病學會建議醫生使用糞菌移植方法治療由艱難梭菌引起腸道感染且常規治療無效的患者。

但糞菌移植也有缺點。為避免移植受者感染病原微生物，研究人員必須謹慎選擇供者，且在移植之前對糞便物質進行純化。這也是為什麼除糞菌移植外，Seres Therapeutics、帕克研究所和Wargo將測試一種含有產孢細菌的藥丸，這些細菌是從藥物治療有應答患者的糞便中純化出來的。

Gajewski和他在劍橋生物技術公司Evelo Biosciences的合作夥伴也有類似的研究。他們的試驗將評估兩種含有單一細菌菌株的藥丸對結腸癌、皮膚癌患者的效果。

Zitvogel並不準備開展臨床試驗，但她和別人一道成立了初創公司EverImmune，總部設在特拉華州，目前正在開發一種基於微生物的藥物。

目前尚不清楚微生物究竟是如何與免疫治療藥物相互作用的。目前接受程度較廣的假設是部分腸道菌群可能使免疫系統更容易被免疫治療藥物激活。但背後的具體機制，包括哪一種細菌調控了哪一種免疫細胞，仍然是一個謎。

研究人員希望臨床試驗能夠說明一些問題。例如，Wargo正在研究細菌代謝物。她的團隊希望在對治療有反應的患者的糞便和血液中，找到與治療反應相關的代謝特徵，並記錄試驗參與者的血液和腫瘤中的免疫細胞數量。

Gajewski認為，微生物可能通過刺激腸道細胞產生某些分子來促進免疫反應。他的團隊正在研究給予特定細菌後，小鼠的循環免疫細胞前體是否會發生改變。與此同時，他們也試圖確定哪些細菌可能會促進產生正面療效。

為時尚早，還是恰逢其時？

考慮到目前存在的諸多不確定性，一些科學家認為此時進行人體測試存在風險。 Surana表示，部分參與者可能會出現不良反應。改變個體腸道微生物的組成可能增加他們罹患其它疾病的風險。

糞菌移植存在許多未知數。Wargo說，儘管糞菌移植在許多非癌症患者身上已經被證明安全有效，但是治療過程中也會有意外情況發生，其中包括一名患者出現了體重增加，甚至肥胖。「我們應當注意試驗的安全性嗎？當然，」Wargo說，「但我強烈認為安全性並不應阻礙我們開始這些試驗。我們只是需要好好設計一下，它們確實能告訴我們很多。」

Gajewski計劃一次試驗隻測試一種雙歧桿菌菌株的效果，他對研究的安全性抱有很大的信心。「人們服用雙歧桿菌已有一千年了。」他說。雙歧桿菌自嬰兒時期就存在腸道中，且數量會隨著年齡增長而減少，所以它們至少應該是安全的。

目前尚不清楚單一菌種是否對癌症患者有益，如果有益，又是哪一種具體細菌。去年發表在《科學》上的論文將最佳療效與不同的細菌關聯了起來，即便對同種癌症同種治療方法也是如此。

Wargo說，這些研究分別納入了來自法國和美國的癌症患者，因此飲食可能可以解釋部分差異。此外，樣品採集、數據分析和統計方法也可能導致結果出現偏差，法國國家農業研究所的生物學家Jo?l Doré說。他曾在2011年幫助推出了國際人類微生物組標準（IHMS）項目，旨在提高微生物組研究中的數據可再現性。

Hanage說，即使是兩項分析美國罹患相同腫瘤的人群的研究，其發現的有益微生物也只是部分重疊。如果研究人員無法弄清楚產生這些差異的原因，那他們可能無法解讀臨床試驗的結果。

Hanage認為在開始臨床試驗之前，三個研究組應該嘗試重現彼此的結果，並就一組「有益的」微生物達成共識。「這些細菌的任何一種都可能有用。」但不一致可能意味著結果不可重複。

這是微生物組學研究常常遇到的問題。Hanage說：「很多研究發現要麼經不起檢驗，要麼後來發現比最初想像的複雜得多。」麻省理工學院的微生物學家、癌症生物學家Susan Erdman則表示，IHMS項目開發的標準應該會有所幫助，但科學家可能不願意在研究中使用這些標準。因為按照標準做可能會以喪失創新性為代價，而科研人員正是通過在不同條件下進行研究才能有科學發現。

Wargo認為該領域的研究應該應用標準化方法收集樣本、分析結果，並在更大的患者樣本中進行驗證。自去年以來，她的小組分析了500多名接受過不同治療的皮膚癌患者的糞便。

他們的研究與Zitvogel團隊的研究同時進行，他們的研究對象是聯合使用兩種免疫療法的患者，研究目標是確定哪種腸道細菌介導了患者對聯合治療的反應。Wargo希望腸道菌群最終可以幫助確定哪些患者會對哪種抗癌療法有反應。「我們是否可以將腸道菌群用作生物標誌物？這是非常值得探討的問題。」她說。

Routy說，短期內還需要收集更多糞便標本，現在腫瘤科醫生可能不會再像之前那麼驚訝了。目前他正和自己的團隊一道研究腸道微生物如何促進免疫治療。在癌症治療領域，「腸道微生物已經從被忽視的小角色變成了『超級巨星』。」他說，「現在就要看它們是否名副其實。」?

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