肝膽系腫瘤治療的突圍，要靠什麼戰術？

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近年來，隨著新興靶向葯上市和免疫治療火爆銀屏，肝膽惡性腫瘤的探索也進入空前活躍狀態，而腫瘤免疫療法2.0時代所倡導的藥物聯合也可能在該癌種有意想不到的優勢。

為此，《醫學界》採訪了北京協和醫院肝臟外科趙海濤教授。他分享的循證和真實世界數據是否說明肝膽惡性腫瘤預後將出現轉機？他所在中心的研究數據又對中國的臨床實踐有哪些啟示？

趙海濤教授採訪視頻

《醫學界》：肝膽惡性腫瘤在中國的發病情況如何？其診療現狀如何？

趙海濤教授：

中國肝膽惡性腫瘤負擔很大，全球一半肝癌患者在中國，且中國患者有其肝炎病史的特點；另外，生存期令人堪憂的膽管癌也是臨床棘手問題。

近年來，隨著B肝疫苗和抗病毒藥物使用，中國肝癌發病已有了很好控制。中國肝癌發病率的下降已突破20%，是世界範圍內肝癌發病下降最快的區域，但即便如此，中國肝癌發病人數仍佔全球一半，是中國排名前三的癌種，不可小覷。

比較好的是，針對肝癌的新興靶向葯在中國獲批上市，加上傳統的治療方式，如經肝動脈化療栓塞（TACE）、放療等，肝癌五年生存率已大幅提高，較以往有了很大進步。

相比肝癌，膽系腫瘤不為大家熟知。其實中國膽系腫瘤也是全世界發病最高的，其惡性程度高，治療面臨更大困境。目前膽管癌尚無合適的靶向葯或免疫抑製劑獲批，傳統化療的效果也不甚明確，術後平均生存期不足2年，未來膽系腫瘤或將成為越來越突出的問題。

《醫學界》：靶向藥物在肝膽惡性腫瘤治療中是否存在困境？免疫治療是否會成為該瘤種新的探索方向？

趙海濤教授：

首先，可以說任何治療都可能面臨耐葯，包括靶向葯，這是腫瘤治療長期面臨的困境。其次，靶向葯仍以緩解或疾病控制為主，尚不能讓多數患者實現完全治癒。另外，現有靶向葯的靶點不夠精準，精準醫學倡導對肝膽惡性腫瘤患者分型後做相應治療，以提高單個患者治療有效率，但目前還不能實現，全身治療基本還是泛靶點藥物或免疫類藥物或傳統治療如TACE，腫瘤治療仍有很大提升空間。

免疫治療的出現對所有腫瘤患者都是利好消息，但單獨免疫治療的有效率在實體瘤上並不很高，如在肝膽惡性腫瘤，有效率為15%-20%。它的優點是能和其他治療方式聯合，起到增效作用。從文獻報導來看，它幾乎可以與所有傳統治療聯合，包括與手術、化療、靶向藥物、腫瘤血管生成抑製劑、放療等。在肝膽惡性腫瘤中，免疫抑製劑聯合放療已有小樣本數據報導，聯合化療和靶向藥物也已在很多中心開展。

《醫學界》：在肝膽惡性腫瘤中，新興靶向藥物侖伐替尼與免疫抑製劑的聯合有哪些研究成果？

趙海濤教授：

由於腫瘤差異性，目前肝癌和膽系腫瘤的臨床試驗多分開做。例如侖伐替尼和帕博利珠單抗聯合在多個實體瘤中的小樣本研究，其中納入十幾例肝癌患者，最終統計的客觀緩解率（ORR）可達到50%，疾病控制率達到100%；隨後，針對肝癌的1b期KEYNOTE-524開展，樣本量擴大，目前ORR顯示為27%-42%，研究的最終結果是很令人期待的。另外，在此基礎上的Ⅲ期研究（研究號NCT03713593）也開始了。

補充介紹

■ KEYNOTE-524研究

KEYNOTE-524是一項1b期開放性單臂多中心研究，評估侖伐替尼+ 帕博利珠單抗聯合治療不可切除性肝細胞癌（HCC）的耐受性和安全性。

主要終點是安全性；二級和探索性終點包括總生存期（OS）、ORR、無進展生存期（PFS）和進展時間（TTP）。截至2018年3月22日，共30名患者參加了該試驗（第1部分，n=6；第2部分，n=24）。

研究結果顯示，對於不可切除的HCC，ORR高達42.3%。本研究中Part2部分入組的患者的中位隨訪時間是3.6個月，因此能夠確認的ORR為26.9%，中位PFS為9.69個月，截止到2018年3月，有23例患者仍在接受治療。沒有報導劑量限制性毒性。

■ NCT03713593研究

基於KEYNOTE-524研究結果，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗對比侖伐替尼單藥用於進展期HCC患者一線治療的安全性與有效性的隨機、雙盲、Ⅲ期多中心研究也已經開始（研究號NCT03713593）。這項研究從2018年12月31啟動，預計納入750例患者，並於2022年7月截止。

研究主要終點包括PFS、OS，次要終點包括ORR、緩解持續時間、疾病控制率、不良事件率、TTP等。

《醫學界》：您所在的北京協和醫院肝臟外科也做了侖伐替尼聯合免疫抑製劑的真實世界研究，能否請您談談您所開展的研究中兩葯聯用的療效？

趙海濤教授：

侖伐替尼在中國已經獲批，免疫抑製劑用於肝癌也已經在美國食品藥品監督管理局（FDA）獲批，因此這兩者在肝癌中的聯用已趨於日常。

膽系腫瘤患者術後複發、化療失敗後基本無藥物可用，現有指南和研究都很難找到一些線索。所以我們嘗試將侖伐替尼聯合PD-1抑製劑用於膽系惡性腫瘤。我們在研究初期納入14例膽管癌患者，統計顯示ORR為40%，疾病控制率可以到90%；隨著納入的患者增多（30例），更多晚期患者參與進來，ORR有所下降，為25%，但疾病控制率仍能達90%，中位PFS可達5.4個月，OS為12.5個月。目前來看，這種聯合在膽系腫瘤患者中取得了非常好的效果。

這項研究的前期成果已被美國臨床腫瘤學會（ASCO）接收，並在2018年ASCO gastrointestinal cancers symposium上做了彙報（摘要號：500），可以說填補了膽系腫瘤在免疫抑製劑治療的空白。

此外，我們也率先將侖伐替尼+免疫抑製劑+TACE聯合用於晚期肝癌患者，最終數據目前尚未出來，從現有數據及患者狀況來看，治療結果也非常值得期待。

總體上，侖伐替尼聯合免疫抑製劑用於肝膽惡性腫瘤是非常有前景的。同時也提醒臨床醫生，對於這類患者，不能完全依賴單純的免疫抑製劑或靶向藥物，將多種傳統治療方式結合起來，探索出讓患者受益且切實可行的治療方案是未來的方向。

趙海濤教授

趙海濤，主任醫師，博士生導師。擅長肝膽外科良惡性疾病診療、手術治療及綜合治療，研究方面專註於肝膽惡性腫瘤的靶向治療與精準治療，正主持或曾主持國家級課題5項，省部級課題6項，以第一作者或通訊作者發表SCI論文論文50篇，總影響因子超過200。曾獲中國醫科院優秀青年科技工作者及教育部新世紀優秀人才，2016年入選科技部中青年科技創新領軍人才計劃（萬人計劃），是歐美同學會醫師協會肝膽分會秘書長兼副會長、HBSN（SCI收錄）雜誌副主編。

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