科學家的手中不只負責一款候選藥物開發，這是普遍現象，因為還有許多領域的醫療需求未得到滿足。自1998年全球首個核苷逆轉錄酶抑製劑（NRTIs）拉米夫定（LAM）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，這個領域依然還沒有產生臨床治愈率高的候選藥物。
B肝藥研現狀，新老機制藥物比較，哪些醫療需求尚未得到滿足？
B肝領域，預防性疫苗早於治療藥物開發上市，自1980年全球已有有效預防性B肝疫苗，可導致感染率顯著下降。干擾素上市也早於拉米夫定，干擾素-α是全球首個獲批用於治療慢性B肝藥物。早期開發的標準干擾素-α（IFN-α）和2005年開發的長效聚乙二醇化干擾素-α (Peg IFN-α) ，它們都具有免疫調節和抗病毒作用。
原理上，干擾素與NRTIs不同，NRTIs是通過競爭性地抑製逆轉錄酶來發揮抑製HBV複製作用。在長期藥物研究以來，NRTIs被科學家廣泛地證明其安全性和有效性，但此類藥物也存在長期使用後導致耐藥性問題。目前，拉米夫定、阿德福韋、替比夫定已經被耐藥發生率較低的恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺取代成為B肝一線藥物。
從作用參數上，這些NRTIs可以高效地抑製血清中的HBVDNA，使血清轉氨酶正常化，防止肝病進展並減少發展成為HCC。NRTIs不直接抑製cccDNA，也無法根除cccDNA，而IFN使用與嚴重不良事件相關，這也是為什麽NRTIs成為B肝藥物市場主流藥物的重要原因，但這兩種作用機制截然不同的藥物，都還無法實現較高的功能性治愈率（臨床治愈率）。
正是因為以上B肝藥物現狀，全球科學家才要積極開發針對HBV生命周期不同步驟候選藥物，比如衣殼抑製劑、治療性疫苗、PD-1/PD-L1、siRNA、ASO、cccDNA抑製劑等等。那麽，開發這些候選藥物與以往的NRTIs或IFN有什麽不同呢？我們可以通過以下對已知完整的HBV生命周期介紹，發現一些適合產生新藥物的靶點。
HBV進入肝細胞後，內體外殼攜帶含有松弛環狀DNA（rcDNA）的病毒核衣殼穿過細胞質到達細胞核。病毒衣殼附著在核孔複合物上，這時要麽基因組被釋放到細胞核中，要麽整個衣殼被內化。這個過程，可以逃避細胞質中的宿主先天免疫反應。在細胞核中，宿主細胞酶DNA聚合酶k和α、DNA連接酶以及拓撲異構酶I 和II 被病毒劫持，以幫助將rcDNA完成為完整的共價閉合環狀DNA（cccDNA）。
這是通過消除負 (-) 鏈 5' 末端的 pol 連接末端冗余序列和正 (+) 鏈 5' 末端的 RNA 寡核苷酸（引物），然後使用連接酶將這兩條鏈結合來完成的。rcDNA的 (-) 鏈有四個主要的開放閱讀框 (ORF)；即 S、P、PreC + C 和 X ORF。使用宿主細胞機制，cccDNA 被轉錄成亞基因組和前基因組 RNA (pgRNA)，然後進入細胞質。在增強子和啟動子的調控下，病毒的mRNA被翻譯成大 (L)、中 (M) 和小 (S) 表面蛋白 (HBsAg)、HBeAg、核心 (HbcAg)、聚合酶 (pol) 和 HBx 蛋白。
pgRNA 使用其稱為 epsilon (ε) 的順式作用衣殼化信號與細胞質中新翻譯的聚合酶特異性結合。然後在許多細胞伴侶（如 Hsc70、Hsp90 和 Hsp40）的幫助下，pgRNA-聚合酶複合物與衣殼二聚體連接。這導致在pgRNA-聚合酶複合物周圍構建由 30 nm 90 二聚體組成的 T-3 對稱二十面體核衣殼或由 34 nm 120 二聚體組成的 T-4 對稱二十面體核衣殼。
小番健康結語：已有許多基於上述部分HBV生命周期不同步驟開發新機制藥物，例如基因沉默療法沉默RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）、針對衣殼裝配步驟的衣殼組裝調節劑（CAM）、核酸聚合物（NAP）、cccDNA抑製劑以及B肝病毒一開始進入細胞的步驟，由此開發病毒進入抑製劑。
這些針對不同步驟開發的新機制藥物，已正在進行臨床前研究或是1期、2期和3期臨床試驗階段。返回搜狐，查看更多
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