法國研究人員揭示在研藥物BAY 41-4109 對 HBV 具體作用機制

HBV衣殼的組裝過程是病毒複製傳播的必要步驟，通過影響衣殼蛋白的正常組裝或能破壞已形成的衣殼二十面體機構，從而能有效控制HBV子代病毒的複製。

HBcAg是組成乙型肝炎病毒衣殼二十面體（ icosahedral ）必須的一種小蛋白。它在複製周期中的多重作用使該蛋白有機會成為抗病毒分子藥物開發很有希望的靶標。

基於HBcAg的結構，研究人員通過技術研究識別出了一系列的HBV組裝抑製劑（通常也被稱為衣殼組裝調節劑）。

根據目前已公開的在研新葯信息，國內包括東陽光葯和齊魯製藥在內的企業也在做衣殼抑製劑新葯的研發工作，代表藥物為 Morphothiadin (GLS4)、QL-007、QL-0A6a 等，國外企業和研究所對衣殼抑製劑的研究較多，代表性藥物也非常多，如 JNJ 56136379、JNJ-0440、ABI-H0731、AB-423、AB-506、ABI-H2158、RG7907、GLP-26、NVR 3-778、EP-027367等，其中有幾款已經進行Phase II 期臨床研究，相關結果肝臟時間微信公眾號此前也進行了相關的追蹤報告，感興趣的可到歷史消息中查看。

近期在 Antiviral Research 雜誌上，法國研究人員 Virgile Rat 等人發表了一項在電子顯微鏡下觀察 BAY 41-4109 對 HBV 衣殼組裝和錯誤組裝的影響研究。

BAY 41-4109 是一種促進非衣殼聚合物組裝的雜芳基二氫嘧啶衍生物（heteroaryldihydropyrimidine）。該化合物早前由德國拜爾公司研發，國內外早前（10年前）對該化合物在B肝領域已進行較多探索，不過公開報導以臨床前動物或體外細胞研究為主，鮮少人體臨床研究報導，是否未進行人體臨床試驗不得而知，近幾年也有零星有關該化合物的研究報導。

此次法國研究人員對該藥物的發現主要是該化合物在細胞中介導HBcAg聚集上的發現。

他們通過使用共聚焦顯微鏡發現 BAY 41-4109 可以介導 HBc 的聚集，且主要在Huh7細胞的細胞質中發生。圖像分析顯示，聚集體大小取決於 BAY 41-4109 濃度和處理持續時間。細胞核附近的大聚集體可通過核膜的內陷進行封閉。通過透射電子顯微鏡（TEM）和免疫TEM證實了核膜的這種變形。

這兩種技術還揭示了HBc聚集體是由衣殼狀殼的積累而成，衣殼狀殼是由電子緻密材料組成的 HBV 核心碎片。

研究人員認為這些發現首次揭示了HBc 聚集體的超微結構，揭示了 BAY 41-4109 對HBV的作用機制，並有助於將作為與其他HBV衣殼組裝抑製劑比較的基礎。

文獻原文：BAY 41-4109-mediated aggregation of assembled and misassembled HBV capsids in cells revealed by electron microscopy