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薈萃分析 | 以干擾素為基礎的聯合治療可提高慢性B肝患者的HBsAg清除率

邱軻 胡鵬

重慶醫科大學第二附屬醫院

由於乙型肝炎病毒(HBV)的共價閉合環狀DNA(cccDNA)持續存在於肝細胞中難以被藥物清除,慢性B肝的治療目前仍然是個全球性的健康挑戰。AASLD-EASL共識認為HBsAg清除是衡量CHB功能性治癒最實用的指標,是HBV的治療終點。HBV抗病毒治療的主要手段為核苷(酸)類似物(NA)和干擾素,然而這兩種藥物都有各自的優缺點。NA可以通過抑製病毒逆轉錄實現病毒學抑製,但需要長期服藥甚至終身治療,並且該葯實現的HBsAg清除率較低,根據歷史數據顯示,長期使用NA的患者HBsAg清除率只有不到3%。干擾素可以通過直接抗病毒作用和免疫調節作用起到抗HBV的作用,並且還能誘導肝細胞內cccDNA的降解,比NA更能促使患者實現HBsAg清除。然而,干擾素並非對所有患者都能取得較好療效,其副作用也限制了該藥物的使用。

基於兩種藥物作用機制的不同,人們開始關注兩種藥物的聯合治療。一些研究提示兩種藥物之間存在協同作用,這為NA和干擾素的聯合治療提供了理論依據。然而,目前聯合治療尚未寫入指南,因為聯合治療的療效還存在爭議。

聯合治療策略能夠提高HBsAg清除率

近日,Alimentary Pharmacology & Therapeutics雜誌刊發了重慶醫科大學第二附屬醫院胡鵬等的一篇薈萃分析,為聯合治療策略提供了最新數據。該薈萃分析納入了包括來自六個國家和地區共計24項研究。在接受聯合治療48周或52周後,聯合治療策略實現的HBsAg清除率為9%(95%CI:7%~12%, 圖1)。與歷史數據相比(1%~3%),聯合治療策略確實能提高慢性B肝患者HBsAg清除率。

圖1、接受聯合治療48周或52周後,慢性B肝患者的HBsAg清除率

「核苷經治」的患者有更高的HBsAg清除率

目前的聯合治療策略主要包括「初始聯合」(de nomo),即初治患者同時使用干擾素與NA聯合治療;「核苷經治」(NA-experienced),即接受NA治療至少一年的患者再聯合干擾素治療。

該薈萃分析亞組分析提示,在接受聯合治療48周或52周後,採用「核苷經治」聯合治療策略的患者比採用「初始聯合」聯合治療策略的患者更能提高HBsAg清除率(11% vs. 8%,P=0.036,圖2)。

圖2、接受聯合治療48周或52周後,「核苷經治」(NA-experienced)聯合治療的患者和「初始聯合」(de nomo)患者的HBsAg清除率

「Switch-to」的患者有更高的HBsAg清除率

其中,「核苷經治」又可以分為「add-on」和「switch-to」。「add-on」是指接受NA治療至少一年的患者加用干擾素治療;「switch-to」 是指接受NA治療至少一年的患者換用干擾素治療。該薈萃分析亞組分析提示,在接受聯合治療48周或52周後,「switch-to」的患者HBsAg清除率比「add-on」患者更高(14% vs. 8%,P=0.012;圖3)。

圖3、接受聯合治療48周或52周後,「switch-to」聯合治療患者和「add-on」聯合治療患者的HBsAg清除率

該項薈萃分析結果提示,對於接受NA治療的慢性B肝患者,基於干擾素的聯合治療策略可能有助於提高患者的HBsAg清除率,幫助患者實現臨床治癒。

參考文獻:

1.Werle-Lapostolle, B. et al. Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy. Gastroenterology 126, 1750-1758 (2004).

2.EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of hepatology 57, 167-185, doi:10.1016/j.jhep.2012.02.010 (2012).

3.Lok, A. S. & McMahon, B. J. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology (Baltimore, Md.) 50, 661-662, doi:10.1002/hep.23190 (2009).

4.Kim, G. A. et al. HBsAg seroclearance after nucleoside analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: clinical outcomes and durability. Gut 63, 1325-1332, doi:10.1136/gutjnl-2013-305517 (2014).

5.Liaw, Y. F. et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatology international 6, 531-561, doi:10.1007/s12072-012-9365-4 (2012).

6.Marcellin, P. et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. The New England journal of medicine 359, 2442-2455, doi:10.1056/NEJMoa0802878 (2008).

7.Chang, T. T. et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. The New England journal of medicine 354, 1001-1010, doi:10.1056/NEJMoa051285 (2006).

8.Moucari, R. et al. High rates of HBsAg seroconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients responding to interferon: a long-term follow-up study. Journal of hepatology 50, 1084-1092, doi:10.1016/j.jhep.2009.01.016 (2009).

9.Buster, E. H. et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b. Gastroenterology 135, 459-467, doi:10.1053/j.gastro.2008.05.031 (2008).

10.Boni, C. et al. Restored function of HBV-specific T cells after long-term effective therapy with nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology 143, 963-973.e969, doi:10.1053/j.gastro.2012.07.014 (2012).

11.Sonneveld, M. J., Zoutendijk, R., Hansen, B. E. & Janssen, H. L. Pegylated interferon results in higher serological, but not virological, response rates when compared to continuous entecavir. Antiviral therapy 17, 1605-1608, doi:10.3851/imp2319 (2012).

12.Tjwa, E. T., van Oord, G. W., Hegmans, J. P., Janssen, H. L. & Woltman, A. M. Viral load reduction improves activation and function of natural killer cells in patients with chronic hepatitis B. Journal of hepatology 54, 209-218, doi:10.1016/j.jhep.2010.07.009 (2011).

13.Wursthorn, K. et al. Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B. Hepatology (Baltimore, Md.) 44, 675-684, doi:10.1002/hep.21282 (2006).

14.Qiu, K. et al. Systematic review with meta-analysis: combination treatment of regimens based on pegylated interferon for chronic hepatitis B focusing on hepatitis B surface antigen clearance. 47, 1340-1348, doi:10.1111/apt.14629 (2018).

胡鵬

教授,主任醫師,博士生導師

重慶醫科大學第二附屬醫院感染科 主任;

重慶醫科大學病毒性肝炎研究所 所長助理兼辦公室主任;

第五屆「中國醫師獎」獲得者;

中華醫學會肝病學分會 委員;

中華醫學會感染病學分會 委員;

重慶市醫學會肝病學專業委員會 主任委員;

亞太醫學生物免疫學肝臟病學分會 副主任委員;

《中華肝臟病雜誌》、《JCTH》等雜誌 編委。


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