藥物：KHK抑製劑、PI3K抑製劑
雜誌：Science & Nature
亮點：
1）Science再次證實，糖會促進腫瘤生長
2）敲除KHK基因或脂肪酸合成酶基因可逆轉「高糖」的促癌作用
3）生酮飲食或是另一種解決思路
Lewis Cantley博士（圖片來源：Stephanie Diani）
如今的社會，「不吃糖」似乎非常困難，糖果、蛋糕、飲料……誘惑太多。然而，美國威爾康奈爾醫學院的生物化學家Lewis Cantley博士已經幾十年沒有吃過糖了。
之所以能保持這樣的習慣，與Cantley博士從事的科學研究息息相關。
除了導致肥胖和糖尿病，Cantley博士及其團隊不斷積累的研究證實，過量的糖也有助於許多類型的癌症生長得更快。
圖片來源：Science
3月22日，該研究小組又在Science雜誌上發表了一項新成果。他們發現，高果糖玉米糖漿能夠促進小鼠結腸腫瘤的生長，使易患結腸癌的小鼠長出更大的腫瘤。研究還揭示了一種潛在的方法，用以阻止因「食糖過量」而導致的腫瘤過度生長。
圖片來源：Weill Cornell Medicine
為了獲得這一發現，科學家們以基因工程改造（敲除APC基因）後患結腸腫瘤的小鼠為模型，每天給與小劑量的高果糖玉米糖漿，持續8-9周。這些小鼠沒有變成肥胖或出現代謝綜合征。對比飲食中不加糖的、敲除APC基因的小鼠，糖漿餵養的小鼠形成的腫瘤更大。
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需要強調的是，這並不是證明，服用高果糖玉米糖漿會導致新的腫瘤，因為，即便採用不添加糖的正常飲食，這些經過基因改造的小鼠也會患上腫瘤，但額外的糖會促進腫瘤生長。
為了理解背後的原因，Cantley博士等進行了進一步的調查。食用高果糖玉米糖漿這種甜味劑會將過量的葡萄糖（glucose）和果糖（fructose）運送到小鼠的結腸中。通過使用同位素標記的糖，研究小組發現，結腸腫瘤很容易吸收這兩種糖。一種叫做ketohexokinase (KHK)的酶會將果糖轉化為果糖-1-磷酸，這使得腫瘤更容易利用葡萄糖作為能量，也促進了腫瘤生長所必需的脂肪的產生。
圖片來源：Science
初步研究添加蔗糖（sucrose）會產生怎樣的影響表明，「吃蔗糖」也能夠在上述小鼠模型中促進腫瘤生長。Cantley博士表示，他們預計，吃添加蔗糖的飲料或加工食品可能會產生與「喝含有高果糖玉米糖漿的飲料」相同的影響。因為，蔗糖與高果糖玉米糖漿具有相似的的果糖和葡萄糖組成。
事實上，先前已有一些觀察性研究表明，吃更多含糖食品和肥胖的人患結腸癌的風險更高。而這項新研究提供了關於糖會促進結腸腫瘤生長的直接證據，同時揭示了高果糖玉米糖漿推動腫瘤生長的分子機制。
儘管還需要更多的研究來證明高果糖玉米糖漿是否會促進人類結腸癌的生長，但這一發現可能會對癌症治療或預防產生影響。科學家們表示，基於他們的研究，結腸癌患者或高危人群應該避免含糖飲料。因為，喝高果糖玉米糖漿可能會「餵養」腫瘤。
那麼，是否有辦法逆轉基於「高糖」的促癌作用呢？
圖片來源：Science
該研究證實，在基因改造的結腸腫瘤小鼠中，刪除KHK基因或脂肪酸合成酶基因可阻止高果糖玉米糖漿對腫瘤生長的促進作用。這表明，靶向KHK或腫瘤中脂肪產生的藥物可能有助於逆轉這些糖促進患者腫瘤生長的作用。目前，已有被開發用於治療脂肪肝KHK抑製劑進入II期臨床試驗。
基於這一新發現的另一條思路是，測試極低糖飲食，如生酮飲食，是否會減緩腫瘤的生長。參與該研究的Marcus D. Goncalves博士等已經發明了一種生酮飲食，其碳水化合物含量不到3%，且不含糖。Goncalves博士認為，這類飲食可能對接受癌症治療的病人有幫助。
圖片來源：Nature
這一結論是基於他們去年發表在Nature雜誌上的一篇論文[2]。研究顯示，在小鼠中進行的實驗表明，生酮飲食能夠改善新型癌症藥物PI3K抑製劑的療效。
Cantley博士於上世紀80年代發現了先前不為人知的酶PI3K（phosphoinositide-3-kinase）。編碼PI3K的基因因突變頻繁（多達80%的癌症與PI3K有關，包括乳腺癌、腦癌和膀胱癌）成為了誘人的抗癌靶點，但PI3K抑製劑的開發卻不如預想地那麼成功。一些服用這類藥物的患者血糖水準變得過高，或患上了高血糖症。儘管這種情況通常是暫時的，因為患者的胰腺能夠通過產生更多的胰島素來降低血糖，但也有一些患者的血糖無法回到正常水準，因此，不得不停止用藥。
通過利用PI3K抑製劑（buparlisib，處於III期臨床）治療基因工程改造後罹患胰腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌和乳腺癌的小鼠，Cantley博士等發現，升高的胰島素水準重新激活了用PI3K抑製劑治療的攜帶胰腺腫瘤的小鼠體內的PI3K，從而使得PI3K抑製劑變得相對無效。
緊接著，科學家們證實，用於控制胰島素水準、在臨床上已應用了約40年的生酮飲食在防止葡萄糖和胰島素激增以及抑製腫瘤生長信號方面發揮了非常強的作用。生酮飲食減少了甘糖的儲存，因此小鼠不能釋放葡萄糖來響應PI3K抑製劑。
不過，需要指出的是，僅靠生酮飲食本身並不一定有助於控制癌症生長，並且在某些情況下，它甚至可能是有害的。當科學家們調查在缺乏PI3K抑製劑的情況下生酮飲食在多種癌症小鼠中的影響時，他們發現，生酮飲食不僅對大多數腫瘤幾乎沒有影響，還會導致一些白血病發展得更快。
Cantley博士表示，他們希望繼續調查是否結合PI3K抑製劑與生酮飲食對乳腺癌、子宮內膜癌、白血病或淋巴瘤患者是安全的，且能改善治療結果。
總結來說，Cantley博士認為， 發現糖對癌症的影響不僅有助於開發縮小和摧毀腫瘤的新葯，還可以為癌症患者的飲食提供指導，具有非常重要的意義。
相關論文：
[1]Marcus D. Goncalves et al. High-fructosecorn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science（2019）.
[2] Benjamin D. Hopkins et al. Suppression of insulin feedbackenhances the efficacy of PI3K inhibitors. Nature（2018）.
參考資料：
1# SickeninglySweet
2# High-FructoseCorn Syrup Promotes Colon Tumor Growth in Mice
3# Low-Carb, High-Fat Diet May Boost Targeted Cancer Therapy
來源：醫藥魔術方塊Pro 曼話
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室