臨床前線｜臨床證據與美國糖尿病臨床指南之爭——香港中文大學流行病學唐金陵教授專訪

臨床前線

臨床證據與美國糖尿病臨床指南之爭

香港中文大學流行病學唐金陵教授專訪

• 西方糖尿病指南再起爭端，2018年3月6日，美國內科醫師協會（ACP）在美國內科年鑒發表文章，建議將2型糖尿病的降糖目標設定在糖化血紅蛋白（HbA1c）7.0%～8.0%之間，並且以HbA1c不高於8.0%作為糖尿病管理達標的考核指標

• ACP通過評估強化降糖治療效果的5個最重要的隨機對照試驗，發現過度降糖會增加全死因和心臟病死亡風險，以及副作用和低血糖的風險，卻沒有明顯的預防大血管疾病和中重度微血管疾病發生的作用

• 這次ACP修訂的治療建議充分考量了上述重要的研究證據，並指出美國糖尿病協會的指南，以及美國臨床內分泌醫生協會和美國內分泌學學會之前發布的糖尿病聯合指南，品質較低，可信程度也較低

• 關於糖尿病及其診治切點和防治策略，需要的研究還很多，爭議還將繼續。為此我們特意採訪了香港中文大學流行病學唐金陵教授，探索如何基於醫學證據進行臨床指南制定

• 北京醫學院(現北京大學醫學部)醫學學士，英國UCL碩士、博士，牛津大學博士後

• 香港中文大學流行病學教授、流行病學系主任，曾任中文大學公共衛生及基層醫療學院副院長、署理院長

• 北京大學長江學者、特聘教授、北京大學循證醫學中心主任

• 要研究領域涉及流行病學方法、循證醫學、醫學決策資訊、中醫藥臨床研究、心血管病初級預防等

• 與Muir Gray爵士合著《循證醫療衛生決策》，主譯BMJ《臨床證據》，與牛津大學循證醫學中心前主任Paul Glasziou教授主編《循證醫學基礎》
  

臨床指南需要基於證據,您認為證據和指南的關係如何？什麼樣的證據更有說服力？借用國外指南時應注意什麼？在糖尿病領域，國際上主要的臨床指南有哪些？

唐金陵

教授

循證醫學要求醫學實踐應與現有最好的證據保持一致。臨床指南是廣大醫生臨床實踐的一般性指導原則，影響面很大，應該遵循證據。的確，目前絕大多數國際和國家級的指南預先都會對證據進行系統地收集和總結。證據多指那些與臨床實踐直接相關的研究發現，如評估乾預效果的隨機對照試驗的結果，尤其是隨機對照試驗的系統綜述，實驗室基礎研究的發現則不然。

當然，臨床實踐需要的證據不都來自大型嚴謹的科學研究。譬如，癤癰引流、止血包紮、輸血、胰島素、斷肢再植、正骨等效果特別明顯的乾預，臨床經驗就足以構成可靠的證據。但是這樣有效的治療畢竟是少數，多數情況下經驗不足以可靠，臨床指南需要基於研究的證據。制定指南需時，要特別對證據的可信性、乾預可改變的結局的重要性、絕對效果的大小，以及對於結果的外推性進行評估，然後才能做出建議。

但是，證據本身不是決策，任何治療建議還必須兼顧使用指南的人群現有資源的多寡和他們的價值取向。賓士車很好，但並不是每個家庭都會買，是一個道理。尤其是國際指南，希望很多國家參考，在資源和價值取向方面的考量就會比較薄弱。一個國家的指南，可能充分考量了本國的情況，但可能不適用於其他國家。這些指南的核心價值可能只在於：在特定的條件下，一項治療在生物學意義上是有效的。但這不等於說該治療在任何實際情況下都是可取的。這是我們國家借用國際和西方國家指南時必須注意的問題。比如，美國建議把高血壓的診斷標準減低到130/80mmHg，我們國家因此會產生3億新的高血壓病人，在借鑒美國這個推薦時，必須顧及新增高血壓人數對我國衛生體系的衝擊。

國際上糖尿病指南有很多，大的國家幾乎都有自己的指南。而且很多指南存在商業利益衝突，中國學習和借鑒時，也應注意以上問題。既往有關糖尿病的研究多聚焦在微血管病上，對大血管病關注不足，這可能是目前糖尿病指南共同存在的重要問題。

ACP指南看重ACCORD、ADVANCE及VADT研究所提示的強化降糖可能帶來的低血糖風險，而ADA/ACEE更看重UKPDS所提示的強化降糖可能帶來大血管及微血管收益，您認為應當如何平衡上述風險與收益之間的關係？

唐金陵

教授

這個問題的核心是前面提到的乾預可改變的臨床結局的問題，是一個及其重要的問題。如果改變的結局不重要，乾預本身就不會重要。這裡提到了三種降血糖可影響的結局：血糖水準、微血管病和大血管病。血糖太低可能引起很多急性問題，甚至包括死亡，大血管病的重要性也不言而喻。

過去的研究和指南主要關注的是微血管病，但是大多數微血管病變短期內的嚴重性低於大血管病，且嚴重微血管病的發生率一般低於大血管病。當然，最重要的結局是死亡，尤其是全死因死亡。因此，指南必須考慮死亡、大血管病和嚴重低血糖的危險。否則就是撿了芝麻丟了西瓜。

UKPDS試驗16.8年的隨訪發現，把糖化血紅蛋白降低到8.0%左右可以降低糖尿病相關疾病死亡和全死因死亡風險。ACCORD試驗發現，把血糖降到7.0%或更低，可增加全死因和心血管病死亡率。其他臨床試驗要不人數太少，要不沒有結論。因此，在目前的證據下，ACP認為血糖不應降到7.0%以下，我個人覺得這個謹慎的做法是可取的。

ADA/ACEE已強調糖尿病的個體化治療，推薦對高齡、低血糖風險高、預期壽命不長的患者採用相對寬鬆的降糖策略，在這一背景下，ACP指南放寬整個糖尿病人群的控糖標準是否必要?

唐金陵

教授

對第二個問題的回答基本表達了我的看法。考慮到目前證據並不十分充分，把血糖降低到7.0%以下可能增加死亡風險，指南中可能出現利益衝突，而且很多領域存在過度治療，我個人偏向於保守的做法，即把血糖控制在7%-8%之間就可以了。

在中國人群中，HbA1c介於6.5%～8.0%之間的糖尿病病人數約佔HbA1c 6.5%以上的所有糖尿病病人數的三分之二以上，ACP把8.0%作為降糖質控的達標線。那麼對於HbA1c本來介於6.5%和8.0%的糖尿病病人，其血糖已在達標線之下，是否還需要降糖治療？ACP建議是否適用於中國患者？

唐金陵

教授

這是一個很有意思的問題，也是一個很重要的問題，涉及的人數太大了。ACP認為把血糖降到7.0%以下是不可取的，建議把血糖降到7.0%～8.0%之間，那麼血甘糖本就在8.0%以下的糖尿病病人是否還需降糖？ACP指南沒有明確說明這一點。目前還沒有看到降糖葯在6.5%～8.0%之間的人群中可降低心血管病和死亡風險的充分證據。因此我偏向於病人儘可能用生活方式乾預解決問題。而且，即使不治療，絕大多數此類病人短期內不會有什麼大的風險。即使藥物治療有效，絕對效果也一定很小。另外，這些病人血糖本來就不太高，降糖葯會更容易引起低血糖的問題。ACP代表的是美國十幾萬內科醫生的意見，不會太輕率，而且公然反駁ADA的建議，應該是有足夠底氣的。在西方人群證據不確定以及在我國人群證據不存在時，輕率地認為降糖葯在6.5%～8.0%之間的我國人群中會有效的想法是偏頗的。因此，我覺目前應該持謹慎態度，至少與ACP的謹慎保持一致。

您為香港立法會提出「以療效為先導的中醫藥研究與發展綱要」。華人社區對中華傳統醫藥通常會有幾種不同的看法，您認為目前中醫藥在現代社會的發展最大的阻力是什麼?如何將循證醫學的理念運用於推動中醫藥研究與實踐？

唐金陵

教授

對中醫藥最大的異見是認為中醫「不科學」。中醫不科學是個偽命題。不是中醫不科學，而是科學尚不能解釋中醫。打個比喻，無論科學認為太陽繞著地球轉，還是認為地球圍著太陽轉，太陽和地球旋轉的關係是不變的。科學能否正確地認識它們的關係，是科學的問題，不是地球和太陽的問題。

同理，青蒿可以治療瘧疾，效果一直都在那裡，有效的原理和機制是科學要回答的問題，而不是青蒿自身的問題。像青蒿一樣，醫學裡很多最有效的治療都是大自然的賜予，如牛痘、嗎啡、青黴素、鏈黴素、奎寧、洋地黃，等等。後來人們才試圖解釋它們為什麼可以治病，而且機理解釋隨著科學的進步是不斷改變的。

其實，西醫也是摸著石頭過河，其科學的方方面面沒有想像的那麼重要，重要的還是最後的療效。比如，我們可以用高科技的方法查出攝護腺癌，並用高科技的方法進行手術和藥物治療，病人一定有好處嗎？不一定。再如，最近鬧得沸沸揚揚的阿爾茨海默病新葯茄尼醇單抗。30多年的基礎研究，《自然》和《科學》雜誌在有關機理方面發表了逾百篇文章，很科學的線路，但最後在療效驗證上功虧一簣！說明有關的科學機制和原理是片面的甚至是錯誤的。這樣的實例還有很多。

相反，科學不能解釋的不等於無效，而且醫學是以療效為根本目的，而不是科學原理。如果最終的療效不存在，一切理論都是浮雲。基於高科技產生的使用最普遍的藥物，如降壓藥、降脂葯、降糖葯、化療葯、癌症靶向葯，其效果遠遠不如上面提及的「天賜」的藥物。例如，在治療白血病方面，高大上的靶向抗癌藥恐怕不比毒藥砒霜更有效。這些高科技「神葯」其實在大部分病人中是無效的，只有少數人有效，這樣的療效往往需要幾千甚至上萬人的隨機對照試驗才能證明。

我相信中醫藥裡有不少這樣效果大小的藥物，只是我們從來沒有花那麼大的力氣去證明它們。因此，限制中醫藥發展最大阻力可能是我們對中醫的信任度。如果我們信任中醫，我們可能會發現不少與現代西藥效果相當的中醫藥方法。這個證明的方法，首先是臨床試驗，而不是機理研究。證明效果存在後再弄清楚機理也不遲。

我們對中醫藥的懷疑，很大程度上是出於對科學的過於推崇。其實現代西醫站立起來也不完全是由於科學自身的力量。Paul Star在《美國醫學的社會轉型》一書中寫得很清楚，回顧西醫在美國發展的歷史，不難看出西醫在美國的主導地位一定程度上取決於20世紀初它對傳統醫藥有意的、有組織的、全面的排擠和打壓。另外，我個人覺得中醫古方也未必都有效，從長遠利益來看，很多還是需要臨床試驗的驗證。中醫藥研究完全可以走與現代西藥開發相反的線路：先證明臨床效果，然後再去研究為什有效。

近年來臨床決策研究中經常提到real world證據。請您談一下在臨床指南的製訂和臨床決策的過程中應該如何看待和應用real world證據？

唐金陵

教授

現實世界研究的概念很混淆。我贊成現實世界研究就是「那些研究條件、環境和病人等與現實醫療實踐一致的研究」的說法。它可以是觀察性對照研究，也可以是更可靠的實驗性的隨機對照試驗。不同的研究類型，有不同的用途，不能一概而論說現實世界研究有什麼用途、有什麼優缺點。

唐金陵

教授

對科學工作者來說，最重要的是懷疑和批評精神吧。要有大作為，就得敢於懷疑現有的教條，敢於挑戰權威，敢於提出新的見解。其次，要誠實，沒有誠實，做出來的學問就不可靠了。謙虛和堅持也很重要，謙虛的人才會小心求證，堅持的人才會等到最後勝利的時刻。科學突破經常不可預測，需要一些運氣，因此做科學工作者還應有勝不驕傲敗不餒的心態。

「Voice of Nutrition」營養之聲｜

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「Voice of Nutrition」（中文：營養之聲；簡稱：VON），是「營養青年會」策劃已久重磅上線的系列專欄。VON旨在廣泛關注全球營養各細分領域，如科研、臨床、政府、教育、行業及國際上的最新進展、成就與挑戰，以促進不同細分領域內外的交流、互動、學習與合作。「營養之聲」包括6個子欄目，2018年全面上線：

• 「Voice of Nutrition」之 全球對話

• 「Voice of Nutrition」之 科研動態

• 「Voice of Nutrition」之 國家策略

• 「Voice of Nutrition」之 科教傳播

• 「Voice of Nutrition」之 臨床前線

• 「Voice of Nutrition」之 健康產業

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嘉賓｜唐金陵教授

採訪｜鄭涓博士

編輯｜安宇（ETC學員）

設計｜安宇（ETC學員） F.Z.