鍾禮立教授帶您讀共識 | 閉塞性細支氣管炎的治療

最新《糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識（2018年修訂版）》出來了，看鐘禮立教授精彩解讀。

閉塞性細支氣管炎（BO）是指小氣道損傷後炎症及纖維化引起的慢性氣流阻塞的臨床綜合征，是許多肺損傷的最終過程。

表現為反覆持續咳嗽、氣促、喘息、呼吸困難及活動不耐受。

BO導致患兒活動受限，嚴重威脅兒童的健康，但迄今為止尚缺乏公認的BO治療準則。

那麼，BO有什麼特點？是什麼原因導致的？BO有哪些臨床表現？BO如何診治？湖南省人民醫院兒童醫學中心鍾禮立教授將結合2018年2月最新發表的《糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識（2018年修訂版）》（下文簡稱「共識」）對上述問題進行詳細解答，並分享精彩觀點，趕緊一睹為快吧！

一

什麼是閉塞性細支氣管炎？

BO是一種細支氣管炎性損傷所致的慢性氣流受限綜合征。BO是一個病理學的概念，由於炎症和免疫反應損傷細支氣管上皮以及上皮下組織，機體異常的上皮再生和組織修復導致病變發生，病程持續6周以上。

圖一：左圖為：正常細支氣管；右圖為BO患者的細支氣管：支氣管壁由炎症引起纖維化增厚，導致氣道管腔狹窄。

兒童閉塞性細支氣管炎的發病情況並不是十分清楚，僅有一些小樣本的病例報導。近年來，隨著可以發現小氣道細微變化的高分辨CT的發展及新的病原學報導，及人們對BO的認識的的深入，關於BO的文獻報導開始增加。我國各地多家醫院報告兒童BO病例，包括北京、廣州、重慶、山東、吉林和山西等報導近200個病例，但仍缺乏大型流行病學調查數據。

二

哪些原因可導致閉塞性細支氣管炎？

鍾教授歸納說，「BO是許多原因導致肺損傷的最終過程」。事實上，BO的病因是多方面的，包括感染、結締組織病、吸入有毒物質、骨髓及心肺等器官移植等。其中，感染是引起兒童BO最常見的原因，最常見的病原是腺病毒。有研究報導，47.5%因腺病毒肺炎住院的兒童在5年隨訪中發展為BO。

重症滲出性多形紅斑（SJS），是兒童BO的常見原因之一。其他結締組織病還包括，類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、乾燥綜合征等。此外，骨髓移植後急性移植物抗宿主反應和實體器官移植後急性排異反應也是BO發生的高危因素。有研究報導，異基因HSCT移植患者術後BO的發生率2%~5%；肺移植後5年內BO的發生率高達35%。除此之外，部分患兒找不到明確誘因。

三

兒童閉塞性細支氣管炎有哪些疾病特徵？

兒童閉塞性細支氣管炎多表現為持續的咳嗽、喘息、呼吸困難/急促、活動不耐受。鍾教授指出，「BO患兒的肺功能下降，早期表現為阻塞性通氣功能障礙，隨著病情進展可表現為限制性或混合性通氣功能障礙。」

兒童BOX光主要表現為雙肺過度通氣，而進一步行肺部高分辨CT可清晰地顯示BO小氣道病變。呼氣相CT較吸氣相CT對診斷小氣道阻塞更加敏感，馬賽克灌注出現率更高，建議5歲以上能配合的患兒盡量行呼氣相CT以助BO診斷。

圖二：BO患兒高分辨CT表現為：外周細支氣管壁增厚，細支氣管擴張；肺密度減低區與肺密度增高區夾雜相間呈不規則的補丁狀或地圖狀分布的表現（馬賽克灌注征）、空氣滯留征。

鍾禮立教授強調，「有一些病毒感染的孩子，可以出現肺部氣流分布不均，CT檢查形似馬賽克灌注征，這種情況多數沒有血流分布不均的情況。而對於BO而言，馬賽克灌注征包含兩個層次的意思，即肺部氣流分布不均和血流分布不均。」

理論上說，BO診斷的金標準是肺活檢。但由於BO病變呈斑片樣分布，肺活檢可能會因沒有取到病變組織而出現假陰性，降低肺活檢的敏感性。因此，目前BO的診斷通常不必要進行肺活檢。

圖三：左圖（A）為正常細支氣管肺活檢組織，可見無炎症浸潤，氣道壁未增厚，未見氣道狹窄；右圖（B） BO患者細支氣管肺活檢組織，可見細支氣管壁因炎症纖維化而增厚，氣道管腔變窄。

四

兒童閉塞性細支氣管炎的臨床診斷

那麼，兒童BO怎麼診斷呢？鍾教授指出，「由於肺活檢的局限性，BO的診斷主要是臨床診斷。當以往健康的兒童在一次急性、嚴重的肺部感染後，呼吸道癥狀仍持續4~8周以上，臨床表現與胸部X線影像改變輕重不符時，就應當考慮是否作出BO的診斷。」在兒童中感染後BO最常見，強調詢問患兒有無重症肺炎的病史。

表一：BO的臨床診斷

五

兒童閉塞性細支氣管炎的診治

鍾教授坦言，「儘管兒童BO目前沒有公認的治療準則，但是有研究表明，早診斷、早治療有助於阻止疾病的進程。如果錯過最佳治療時機，不可逆的支氣管纖維化導致阻塞一旦形成，則無特效治療。」

兒童BO的治療多採取持續應用糖皮質激素和支氣管擴張劑配伍，輔以其他對症、支持處理，強調多學科協同治療。

（一）對症治療

表二：對症治療

（二）抗炎治療

兒童BO的治療尚處於探索階段，雖然目前尚無全世界公認的治療準則，但是抗炎治療被認為是主要的治療措施。糖皮質激素是抗炎的重要手段，包括全身應用糖皮質激素和吸入糖皮質激素。抑製炎症反應和纖維化形成，並能減少繼發於病毒感染和過敏原觸發的氣道高反應性和支氣管狹窄。吸入糖皮質激素可減少氣道高反應性，避免全身用藥的不良反應。

糖皮質激素可以通過干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯和攝護腺素的合成；抑製嗜酸性粒細胞趨化和活化，並且可以抑製細胞因子的合成，減少血管滲漏等直接作用於各個環節，通過多管道發揮抗炎作用。有多項研究從不同層次的研究證實布地奈德對呼吸道上皮保護、炎症控制疾病的有效性：

A.細胞水準：有研究體外培養的人氣道單層上皮細胞，結果顯示：與空白對照相比，布地奈德可有效改善氣道上皮細胞屏障完整性且具有劑量依賴性；

B.動物模型：

（1）兒童過敏性氣道疾病動物模型加入布地奈德治療後，總體上皮細胞數量與健康對照組無明顯減少，而空白對照少了約1/3，表明霧化吸入布地奈德治療能有效保護氣道上皮；

（2）另有研究顯示，布地奈德可減少粘液蛋白過度分泌，減輕氣道阻塞，減輕肺纖維化程度等；

C.臨床試驗：一項研究人數為一項開放性、多中心、非乾預性研究，共納入914例≤5歲咳嗽變異性哮喘（CVA）患兒，霧化吸入布地奈德1~2 mg/d，觀察治療1、3、5、7周。結果發現：霧化吸入布地奈德治療兒童CVA 1~3周快速顯著改善癥狀，且減少支氣管舒張劑使用減少。

本次共識對BO給出建議：病情較重及病程早期常使用全身型糖皮質激素，有研究顯示採用靜脈激素衝擊治療，後期病情穩定時予吸入糖皮質激素（ICS）布地奈德，可以減少長期口服激素的不良反應。ICS的參考用法：布地奈德混懸液（0.5~1.0 mg/次，2次/d）霧化吸入，具體療程需依據病情變化、定期評估結果而定，可與全身型糖皮質激素聯合使用，或同時結合其他治療手段。

此外，鍾教授還結合自己的經驗，分享了一例典型的閉塞性細支氣管炎的病情演變及診療策略（詳見影片）。最後，鍾教授總結，由於BO目前尚缺乏公認的治療準則，現有治療方案主要基於小樣本研究及專家診治體會，依然有許多問題亟待解決，期待有更多大樣本多中心的研究。

附：《糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識》（2018年版）修訂版關於BO的章節原文