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CAR-T療法，中文叫「嵌合抗原受體T細胞療法」，其實就是利用基因工程技術改造T細胞來治病，患者的T細胞從血液裡被分離出來，一段編碼嵌合抗原受體（CAR）蛋白的基因序列被引入這些T細胞中。其過程一般是：從病人血樣中分離出免疫細胞冷凍細胞將它們運輸到CAR-T工廠（實驗室）解凍用病毒載體對其進行基因工程改造，使T細胞可以表達CAR再冷凍送回醫院再解凍最後將其回輸給病人。一旦T細胞開始表達CAR蛋白，就會被驅使著捕殺癌細胞。這些CAR T細胞就像是「連環殺手」，一個CAR T細胞能消滅數千個癌細胞。
CAR-T療法流程簡易版解析 | JAMA
自從去年下半年美國食品藥品管理局（FDA）批準了2種CAR T療法，用於難治性兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）和成人複發性/難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤，CAR T療法開始成為醫生手中一把嶄新的利器。
CAR T療法對血液系統惡性腫瘤的有效性高達80%~90%，這讓它成了腫瘤界一顆耀眼的明星。然而，它也風險重重，比如腦水腫、細胞因子風暴。
2018年3月，美國朱諾醫療（Juno Therapeutics）的CAR-T療法2期臨床試驗中，5名患者死於腦水腫，試驗不得不終止。這樣的重度腦水腫是困擾CAR-T療法的一個主要問題，然而至今研究人員都不知道其確切原因。
CAR-T療法的副作用還不只如此。將高度活躍的免疫細胞輸入體內會引發極端後果。在諾華2015年開展的試驗中，幾乎半數受試者都出現了一種嚴重的免疫反應-細胞因子釋放綜合征，也叫細胞因子風暴，現在我們已經知道這是CAR-T治療常見的一種副作用。一項在中國開展的多發性骨髓瘤1期臨床試驗中，35名受試者中，85%都發生了細胞因子風暴。
另一方面，由於CAR-T療法是近年才發展起來的新技術，其長期效果目前還無法得知。要想未雨綢繆，預防其危害，辦法之一可能是給細胞裝上「自殺開關」，由一種小分子化合物控制其開啟，這樣一來，醫生在需要的時候就能及時摧毀CAR-T細胞了，比如在發生腦水腫的時候。還有一種辦法：把小分子作為開關，通過「打開」或「關閉」CAR蛋白來上調或下調T細胞的活性。這兩種控制機制或許將在第二、三代CAR-T療法中普及。
今天，CAR T雖然已成功上市，但其費用極高，耗時很長也是明顯的缺點。以諾華的抗-CD19療法為例，其標價高達47.5萬美元/次，約是傳統化療的7倍！而且這筆高昂的花費中還不包括住院、後續隨訪檢查的費用。操作流程所需時間更是長達22天！
很多科學家、公司都在嘗試將CAR T延伸到實體瘤治療，但它要想與化療競爭一線治療的位置，就需要讓操作變得更簡單、生產細胞變得更容易，並且要像化療一樣可負擔。
科學家們已經在朝這個方向走了，各施絕招：比如「異基因」CAR T——T細胞並非來自患者本人，而是來自其他人。
再比如，反正也是對T細胞進行基因改造，那就在加上CAR的同時，一併把檢查點蛋白PD-1編碼基因敲掉，這樣一來，都不用聯合檢查點抑製劑了，那也是種很貴的葯啊…
還有團隊把現有操作步驟精簡了：不需要把T細胞從身體裡提取出來，在體內對它們進行改造。通過生物學可降解的納米顆粒，攜帶編碼CAR蛋白的基因，將之注入體內。這些納米顆粒像刺一樣扎向T細胞，一旦被T細胞吞噬就將它們裝載的基因釋放到細胞核。
還有另一種嘗試：CAR-T補片，可以直接置於腫瘤處。
也許CAR T療法很難成為實體瘤的一線療法，但卻可以給那些已經無葯可治的病人一個新的選擇。
參考文獻：Nature 2017;552:S64-S66
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本文摘自《康復·生命新知》8月刊，欲知詳情請掃碼訂購！
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