盤點解析：CAR-T療法風潮的發展

CAR-T (chimeric antigen receptor, CAR)療法，全稱為嵌合抗原受體T細胞療法，是通過在T細胞表面表達嵌合抗原受體，改變淋巴細胞的特異性和功能，從而達到特異性殺傷腫瘤的目的。

圖1 CAR-T原理和工作流程

人體內的特異性免疫，根據作用方式不同分為體液免疫和細胞免疫。細胞免疫在腫瘤免疫中發揮著重要的作用，T細胞以HLA(人類白細胞抗原)依賴的方式識別腫瘤抗原，這是T細胞激活的關鍵。

腫瘤細胞能夠降低抗原的表達等方式，使得T細胞無法通過HLA依賴的方式被激活，從而腫瘤能夠達到免疫逃逸，進而發展成惡性腫瘤。

CAR-T療法就是通過生物技術手段，在T細胞表達出能夠特異性識別腫瘤抗原的抗體，從而能夠激活人體免疫系統對於腫瘤細胞的殺傷。由於CAR-T療法的高靈敏度，和傳統抗體藥物相比，靶向/脫靶毒性會導致更為嚴重的毒副作用，因此，CAR-T治療的靶點需要尋找更為嚴格的腫瘤特異性抗原作為靶點。這個靶點最好在所有腫瘤細胞表面表達，但是至少不在重要的正常細胞中表達。

CD19因為在大多白血病和淋巴瘤的腫瘤細胞表面高度表達而成為一個有潛力的靶點。靶向CD19也成為該領域最為火熱的靶點。除此之外，還包括了HER2+、BCMA等作用靶標。

批準上市情況

表1 CAR-T上市產品

兩個CAR-T產品都是針對於CD19靶點而研發出來了。不過由於CD19在正常的B細胞也會有表達，因此會有B細胞發育不良的副作用。

CAR-T工作原理和發展歷程

T細胞對抗原的識別由TCR-CD3複合體完成。TCR由α和β鏈組成，它們的結構決定了TCR的抗原特異性。CD3包括γ、δ、ε和ζ四種亞基，作用是啟動T細胞激活程式。

圖2 CAR的結構

第一代的CAR將CD3ζ鏈與能夠識別抗原的抗體片段融合在一起，不過最大的問題在於缺乏共刺激信號，隻含有激活受體，如CD3ζ。CAR-T細胞卻無法有效擴增，療效不佳。

第二代的CARs結合了激活和共刺激信號，如CD28、4-1BB等。將T細胞激活片段(CD3z鏈)和共刺激受體片段結合在同一個CAR上，這種設計不但可以讓T細胞能夠識別特定抗原，而且可以分泌白介素-2 並且在重複接觸抗原後分裂增殖。

第三代CARs結合了兩個共刺激和激活信號。這個設計主要是為了彌補第二代CAR在T細胞增殖和持續性無法兼備的問題。基於CD-28的CAR雖能夠誘導活躍的T細胞增殖，但是T細胞持續性有限。而基於4-1BB的CARs誘導效應T細胞的能力相對較低，但是T細胞持續性效果更好。

第四代CARs在保留了第三代兩個共刺激和激活信號的基礎上，還進一步引入了分泌細胞因子的基因。第四代含有CAR的T細胞被稱為「TRUCK」細胞，可以在激活的同時，分泌細胞因子。

圖3 CAR-T技術的發展歷程

新興的第三、四代CAR-T發展時間不長，在技術上還需要有所改進，目前第二代CAR-T技術依舊是臨床研發的主流，在治療複發性B細胞癌變的臨床試驗中取得了顯著的臨床效果。

臨床最新進展

CAR-T療法憑藉在血液瘤非常高的響應率，成為了眾多葯企研發的焦點，市場的新貴。截止到目前為止，除了諾華和Kite公司的產品上市外，大部分都處於臨床I、II期階段。

根據葯渡數據顯示，目前處於臨床II階段的CAR-T產品一共26個，目前處於臨床I階段的CAR-T產品一共52個。

針對於CD19抗原的CAR-T產品是主流方向，其次BCMA、EGFR、HER2等特異性較好的靶點也成為了葯企研發的重點。

適應症方面，大部分CAR-T產品都是針對於B細胞淋巴瘤等相關血液瘤開展，也有部分葯企逐漸把焦點放在了實體瘤上，包括間皮素、HER2、EGFR等能夠靶向實體瘤的靶標上。

表2 部分臨床II期CAR-T產品

表3 部分臨床I期CAR-T產品

CAR-T問題及其發展

雖然CAR-T療法目前在血液瘤表現出了顯著的療效優勢，不過在臨床使用和市場擴展方面依舊存在不小的問題。

1.CAR-T治療由於過度激活免疫系統，容易引起較為嚴重的毒副作用，例如抗CD19的CAR-T細胞攻擊損傷正常B細胞，甚至可導致B細胞耗竭，不過靶向CD19雖然會造成B細胞發育不良，但是短期內患者可以耐受。因此臨床試驗中需要尋找特異性更好的靶點。

2.治療實體瘤方面，目前發現的新靶點還存在有不同的缺陷。

3.腫瘤細胞除了降低腫瘤抗原的表達，同時還會在腫瘤的微環境中抑製T細胞的活化，聯合PD-1、BTK抑製劑……共同治療腫瘤也是未來的一個潮流。

4.目前CAR-T療法使用的都是自體細胞，主要是是為了防止注入的T細胞攻擊宿主或者宿主排斥T細胞療法，但是使用自體細胞不可避免地帶來生產流程上的困難和不同患者之間的療效差異性。尋找過繼轉移的最佳T細胞類型，降低生產流程和成本，也成為了目前工藝研究的焦點。