白血病化療後為何遭遇超長骨髓抑製期？

作者：愛花生

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骨髓抑製是白血病化療的主要不良反應，表現為骨髓造血細胞及外周血細胞數的減少，可導致患者拖延化療進程，並發嚴重感染等，進而影響其化療療效和預後。根據世界衛生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性標準，以外周血中白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白及血小板數值水準的高低，將骨髓抑製程度分為0-IV度共5個級別（如下表）。

表 化療藥物所致骨髓抑製分度

幾乎所有患者化療後均可出現不同程度的骨髓抑製，且其血象變化趨勢及恢復時間具有可預期性。如粒細胞一般在化療後一周左右開始減少，至10-14天達最低點，在低水準維持2-3天后緩慢回升，至第21-28天恢復正常，整個過程曲線呈U形。而血小板降低則比粒細胞稍晚，下降迅速，在2周左右達最低點後又迅速回升，整個過程曲線呈V形。但是，在臨床上我們發現，部分患者化療後遭遇了超長的骨髓抑製期，骨髓抑製嚴重程度高，血象回升異常緩慢，究其原因，可能存在以下幾點。

1、化療藥物劑量不當

?化療方案中對每個藥物劑量有明確地規定，兒童多以體表面積計算，但早在數年前就有學者指出，體表面積與部分細胞毒性藥物的人體藥物動力學參數缺少明顯相關性。

?細胞毒性藥物的治療窗比較窄，藥物劑量不足往往意味著療效降低，而藥物過量，則可導致明顯的不良反應，這就需要通過對化療不良反應的監測來實行藥物的個體化劑量滴定，骨髓抑製的嚴重程度便是良好的監測指標。例如在維持治療期間，需根據患者血象變化進行藥物劑量調整，即經過滴定期初步確定每個患者的維持劑量，繼而在整個維持治療期間根據血象變化進行相應劑量調整。

2、感染

?感染是白血病患者骨髓抑製期最常見的併發症，病原可以是細菌、真菌及病毒等，以細菌多見，且往往以機會致病菌及多重耐葯菌感染為主。嚴重的感染不僅會消耗正常細胞，還會進一步抑製骨髓造血功能，致使骨髓抑製期延長，此時需要積極抗感染治療，並且在無禁忌的情況下給予粒細胞集落刺激因子等促進血象回升。

?在臨床上，有一部分患者並沒有明顯的感染徵象，卻出現了血象尤其是紅系的回升遲緩，此時需要考慮是否存在微小病毒B19感染。

?微小病毒B19（Parvovirus B19，VB19）由Cossart 等在1975年首先發現，是動物病毒中體積最小、結構最簡單的DNA 病毒，也是微小病毒屬中唯一能致病的病原體。陸葉等針對蘇州地區白血病兒童VB19感染情況的統計發現，824例患兒中有12例感染，陽性率為1.5%。且進一步研究發現，VB19感染的發生更傾向於急性淋巴細胞白血病患兒。正常情況下，VB19感染呈自限性經過，但白血病患者由於免疫功能受損，感染該病毒後清除困難，導致病毒長期複製、存在。由於VB19對骨髓造血系統的幼紅細胞有特殊親和力，病毒的慢性感染造成幼紅細胞的持續破壞，導致紅系造血衰竭。所以對於骨髓抑製期過長，尤其是紅系增生遲緩的患兒，可行VB19檢測，若存在或高度懷疑存在VB19感染，可予丙種球蛋白和/或更昔洛韋治療 。

3、基因多態性

?儘管患兒性別、年齡、肝腎功能等均可對藥物的功效及不良反應程度產生影響，藥物基因組學研究表明，全外顯子編碼區單核苷酸多態性即基因多態性是導致個體藥物耐受性差異的物質基礎。如巰嘌呤甲基轉移酶(thiopurine S-methyltransferase, TPMT)基因多態性及NUDT15基因多態性，兩者均可通過影響6-巰基嘌呤 (6-mercaptopurine,6-MP)的體內代謝而導致藥物毒性升高，使患者在維持治療期間出現嚴重的骨髓抑製。對於這種情況，建議送檢TPMT及NUDT15基因檢測，明確有無相關的基因突變，並根據具體基因型進行化療藥物劑量的調整。

4、白血病複發

?對於長期骨髓抑製，血象回升緩慢的患者，在除外了感染等因素後，還應考慮到是否有白血病複發的可能。此時不應盲目等待血象回升，而應儘早複查骨穿，了解骨髓增生情況。

5、總結

?綜上，當白血病患者化療後出現異常嚴重的骨髓抑製時，應考慮到藥物劑量、感染、基因多態性及複發等可能性，尤其對於基因多態性及表現隱匿的微小病毒B19感染，需加強重視。

參考文獻
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