複發性小細胞肺癌：K葯聯合療法初顯療效 | 肺癌資訊

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肺癌一周資訊第26期~

本期提要

1. Trilaciclib改善化療引起的骨髓抑製；2. 複發性小細胞肺癌（SCLC）：可嘗試K葯聯合紫杉醇治療；3.陸舜課題組：液體活檢揭示肺腺癌患者腫瘤代謝特徵。

Trilaciclib改善化療引起的骨髓抑製
化療引起的造血乾/祖細胞（HSPC）損傷會引起多系的骨髓抑製。Trilaciclib是一種靜注使用的CDK4/6抑製劑，可在化療過程中主動保護HSPC以及增加免疫系統功能。近期發表在《Annals of Oncology》上的一項臨床研究顯示，Trilaciclib可使HSPC暫時停滯在G1期並使其免受化療損傷，從而加快造血恢復的時間，改善化療相關不良反應的發生。該項Ib期（開放標籤、劑量探索）和II期（隨機、雙盲、安慰劑對照）研究Trilaciclib與依託泊苷/卡鉑（EP）聯合一線治療廣泛期小細胞肺癌（SCLC）的安全性、有效性和葯代動力學研究。研究終點是Trilaciclib對骨髓抑製以及抗腫瘤療效的影響。研究共招募了122名患者。使用Trilaciclib後，中性粒細胞、紅細胞和淋巴細胞的數量都出現了升高。與EP聯合治療的安全性也得到了改善，與聯合安慰劑相比≥3級不良事件發生更少（50% vs 83.8%），而這一獲益主要來源於血液毒性的改善。

圖1 聯合Trilaciclib後治療相關血液學毒性的發生明顯降低
在抗腫瘤治療療效方面，聯合trilaciclib對比聯合安慰劑：客觀緩解率（ORR：66.7％ vs 56.8％， p=0.3831）；中位無進展生存期（PFS：6.2m vs 5.0m；HR 0.71；p=0.1695）；總生存期（OS：10.9m vs 10.6m；HR 0.87；p=0.6107）均未見明顯差異。

圖2 兩組生存曲線未見明顯差異
該研究證實了Trilaciclib輔助患者改善對化療的耐受性，保存了患者多系的骨髓造血功能，因此治療不良反應相關的劑量降低的事件發生也更少，改善了治療的安全性，同時對治療抗腫瘤療效沒有降低。

複發性SCLC：可嘗試K葯聯合紫杉醇治療依託泊苷/鉑類耐葯的廣泛期小細胞肺癌（ED-SCLC）患者預後不良，免疫治療值得嘗試，近期，《Lung Cancer》在線發表的帕博利珠單抗（俗稱「K葯」）、紫杉醇聯合二線治療的療效和安全性研究發現，ORR達到23.1%，PFS為5個月，OS為9.1個月，顯示出一定的療效。在這項多中心II期研究中，依託泊苷/鉑類化療後進展的ED-SCLC患者每3周接受紫杉醇175 mg/m²，最多6個周期。從第二周期加入帕博利珠單抗200mg並持續至疾病進展或不可接受的毒性。研究的主要終點是ORR，次要終點是無進展生存期PFS、OS、安全性和生物標誌物分析。結果顯示，在入組的26名患者中，ORR為23.1％（95％CI：6.9％-39.3％），其中完全緩解3.9％，部分緩解19.2％，疾病穩定57.7％，疾病進展7.7％，NA：11.5％。疾病控制率（DCR）達到80.7％。中位PFS和OS分別為5.0個月（95％CI：2.7-6.7）和9.1個月（95％CI：6.5-15.0）。

圖3 療效瀑布圖

圖4 生存分析
3-4級不良事件包括發熱性中性粒細胞減少症（7.7％）、中性粒細胞減少症（7.7％）、虛弱乏力（7.7％）、低鈉血症（7.7％）和I型糖尿病（7.7％）。研究發現MET拷貝數增加與不良預後相關（PFS：10.5 vs 3.4個月，p=0.019），而靶向基因測序未發現其餘與治療相關的特定遺傳改變。表1 不良反應匯總

該研究認為，帕博利珠單抗和紫杉醇聯合治療在複發ED-SCLC患者中表現出一定的治療療效和可接受的毒性。

陸舜課題組：液體活檢揭示肺腺癌患者腫瘤代謝特徵
儘管肺癌的治療已進入精準治療的時代，但是在臨床實踐中仍能觀察到具有相同驅動基因改變的患者（EGFR/ALK/ROS1等），接受靶向治療預後不盡相同。上海胸科醫院陸舜教授近日在《Nature Communications》上發表了一篇論著，建立了一種基於液體活檢的腫瘤單細胞代謝分型的方法，對肺腺癌患者惡性胸水來源的腫瘤細胞進行單細胞流式晶元代謝和熒光代謝探針分析，解析了腫瘤細胞不同的代謝分型。

圖5 研究發表於《Nature Communications》雜誌

該研究納入了32名肺腺癌患者，收集了這些患者的胸腔積液，進行單細胞流式和熒光代謝分析。研究者觀察到腫瘤細胞間廣泛存在的代謝異質性，可以分成糖酵解（CD45neg /2-NBDGhigh cells）和線粒體氧化（CD45neg C12R high cells）兩種代謝表型。兩種分型的腫瘤細胞數對患者的治療療效和預後具有預測作用。

圖6 基於液體活檢的腫瘤單細胞代謝分型

另外，轉錄組測序發現，靶向AXL的藥物在糖酵解依賴性細胞中能夠增加細胞的殺傷功能，但是對線粒體氧化依賴性的細胞沒有觀察到這一作用。

圖7 該分型對療效的預測
該研究解析了具有相同驅動基因的肺腺癌患者具有不同的代謝特徵，這一結果對未來進一步精準治療提供了有力的依據。參考文獻
[1]Weiss J M, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small cell lung cancer receiving 1st-line chemotherapy: a Phase 1b/randomized Phase 2 trial[J]. Annals of Oncology, 2019.[2]Kim Y J, Keam B, Ock C Y, et al. A Phase II Study of Pembrolizumab and Paclitaxel in Patients with Relapsed or Refractory Small-Cell Lung Cancer[J]. Lung Cancer, 2019.[3]Li Z, Wang Z, Tang Y, et al. Liquid biopsy-based single-cell metabolic phenotyping of lung cancer patients for informative diagnostics[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1-16.征稿

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