復旦大學科學家團隊命名人類新遺傳病：卵子死亡

3 月 27 日，Science 子刊 Science Translational Medicine 發表了來自復旦大學生物醫學研究院王磊、桑慶團隊，聯合上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院生殖中心匡延平團隊的最新研究成果「A Pannexin 1 Channelopathy Causes Human Oocyte Death」。

該研究首先發現了一種此前從未被報導過的，導致女性不孕及試管嬰兒反覆失敗的全新臨床表型，某些患者卵子取出體外放置一段時間或受精後一段時間，出現退化凋亡的現象，將其命名為「卵子死亡」。

（來源：Science）

研究團隊在四個獨立家系中，發現了細胞連接蛋白家族成員 PANX1 存在不同的突變, 通過細胞水準、爪蟾卵子、鼠模型等多個角度深入揭示了致病機制：突變通過影響蛋白糖基化、激活通道、加速 ATP 釋放，致表型出現，從而證明了卵子死亡是一種全新的孟德爾顯性遺傳病及糖基化疾病，也是 PANX 家族成員異常的首個離子通道疾病。

研究論文通訊作者、復旦大學生物醫學研究院王磊教授在接受 DeepTech 採訪時表示，這種新疾病的發現，有助於對臨床患者更加精確的分類及診斷。

細胞之間的連接與交流是生物有機體維持正常生理功能的必要環節。Connexin 與 Pannexin 家族是形成細胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號通路在細胞正常生理作用中發揮關鍵的作用。Pannnexin（PANX）家族由三個成員 PANX1,2,3 組成。迄今尚未發現任何疾病由此三個成員突變導致。

PANX1 在 2003 年被克隆, 隨後的十餘年間，大量研究報導其與炎症、感染、局部缺血等生理病理學過程有關，但是，未有 PANX1 突變引起人類疾病的報導。PANX1 敲除鼠可育，也不存在其他器官的明顯異常。這些證據似乎又表明 PANX1 並不重要。

研究論文第一作者、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院輔助生殖科主任匡延平表示，團隊一直在關注生殖系統疾病的遺傳機制研究，如罕見的內分泌異常、卵子成熟障礙、卵子畸形、受精失敗和異常受精、不卵裂、胚胎質量差、反覆胚胎著床失敗等等疑難問題，這類病人的群體很大，研究其原因並尋找解決方案，會提高生殖醫學的診治效率。

圖 | 人類卵細胞（來源：Kateryna Kon/science Photo Library）

在這項研究中，研究人員證明 PANX1 基因突變會改變 PANX1 的糖基化模式，引起 PANX1 通道異常激活，加速了卵子內部 ATP 釋放，導致疾病出現。有趣的是，四個 PANX1 點突變鼠的生育力均正常且無明顯表型。隨後研究人員發現 PANX1 在人卵中的表達顯著高於鼠卵，推測這可能是突變鼠無表型的原因。

之後，研究人員進一步製作了在卵子特異表達的野生型及突變型 PANX1 過表達鼠模型。點突變鼠模型表現為不孕，且準確模擬出了卵子死亡的表型。

匡延平表示，這項研究讓科學界對 PANX1 基因的重要性有了新的認識，並且揭示了卵子死亡的病因、發病機制，對於這一疾病的診斷非常重要。相信該疾病的多種臨床表型會被發現，而分子診斷是這一切的基礎。

本研究論文的共同通訊作者、復旦大學生物醫學研究院桑慶副研究員表示，「卵子死亡」這一新表型的發現，說明人類生殖早期特別是卵子發育過程中隱藏著一些前所未知的新機制，該發現一方面可以用於此類疾病的遺傳診斷，另一方面可以根據致病機制，進行相應的乾預措施。接下來，研究團隊將利用已經構建好的「卵子死亡」小鼠模型，探索有效的治療方案，為將來這類患者的臨床治療奠定基礎。