【指南速覽】終末期肝病合併感染診治專家共識

終末期肝病(End-stage liver disease, ESLD)於20世紀80年代提出，至今仍無嚴格定義。結合肝臟形態和功能，ESLD指各種慢性肝臟損害所致的肝病晚期階段，主要特徵為肝臟功能不能滿足人體的生理需求，其範疇包括各種慢性肝病的終末期階段，主要表現為肝功能嚴重受損和失代償，包括慢加急性肝功能衰竭(Acute-on-chronic liver failure, ACLF)、肝硬化急性失代償(Acute decompensation of liver cirrhosis，ADLC)、慢性肝功能衰竭(Chronic liver failure, CLF)和晚期肝細胞癌。感染可以誘發或加重ESLD，也是ESLD最常見的併發症之一，臨床診治棘手。迄今為止，國內外尚無針對ESLD合併感染性疾病的診治指南、行業標準或專家共識。中華醫學會感染病學分會聯合我國相關領域知名專家共同撰寫本共識，旨在指導並提高臨床醫務工作者對ESLD合併感染性疾病的綜合診治能力。

1 ESLD合併感染的流行病學特徵

ESLD合併感染的類型包括腹腔感染、呼吸道感染、膽道感染、泌尿道感染、血流感染、胃腸道感染以及皮膚軟組織感染等，局部感染均可發展為血流感染。ESLD合併感染以自發性細菌性腹膜炎(Spontaneous bacteria peritonitis，SBP)最多見，肺部感染次之。

ESLD合併感染的常見病原體為大腸埃希菌(25.9%～27.4%)、葡萄球菌(22.0%～23.4%)、肺炎克雷伯菌(12.5%～13.7%)、腸球菌(16.6%～23.9%)、厭氧菌(6.2%～7.8%)以及假絲酵母菌(研究間差異較大)等。腹腔感染的常見病原體為大腸埃希菌，其次為肺炎克雷伯菌，金黃色葡萄球菌、屎腸球菌和糞腸球菌。呼吸道感染的病原體以條件致病菌，如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、假絲酵母菌、麴黴多見。

因ESLD患者經常使用抗菌藥物，發生醫院感染的耐葯率相對較高，特別是耐碳青黴烯類的肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌。

?推薦意見1:建議有條件的醫療機構建立院內病原體監測體系，明確本醫療機構的優勢病原株和耐葯情況，指導經驗性抗菌藥物的選擇。

2 ESLD合併感染的發病機制

ESLD病理生理特點為肝臟功能明顯減退、肝臟微循環障礙、肝臟局部以及全身性炎症反應、免疫麻痹及紊亂和腸道微生態失衡，這些均為感染的危險因素。全身炎症反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、代償性抗炎反應綜合征(Compensated anti-inflammatory response syndrome，CARS)和混合性拮抗反應綜合征(Mixed antagonist response syndrome，MARS)在ESLD合併感染的發生髮展中發揮關鍵作用。ESLD相關的級聯炎性細胞因子風暴，如白細胞介素6(Interleukin，IL-6)、IL-10、IL-8、IL-1α、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)、纖維介素樣蛋白2(Fibrinogen-like protein 2，Fgl2)、單核細胞趨化蛋白1(Monocyte chemotactic protein，MCP-1)、干擾素γ(Interferon γ，IFNγ)促進了感染的發生。

?推薦意見2:監測ESLD患者SIRS、CARS和MARS的病理生理狀態，有助於預判感染的發生和消長。

3ESLD合併感染的臨床表現

3.1ESLD合併腹腔感染

SBP是ESLD合併感染最常見的腹腔感染類型，常起病隱匿，無癥狀或癥狀輕，最常見的癥狀是腹脹和發熱。患者常因大量腹水而無明顯的腹部壓痛、反跳痛。真菌性腹膜炎臨床表現與細菌性腹膜炎相似，多見於免疫力低下或長期使用廣譜抗菌藥物及糖皮質激素的患者。結核性腹膜炎的特徵性表現為腹壁柔韌感，合併腹水的臨床表現可不典型，多經腹水培養才得以診斷。

3.2ESLD合併呼吸道感染

患者起病可急可緩，呼吸道細菌感染以發熱、咳嗽、咳痰為主要表現。肺部真菌感染具有支氣管肺炎的各種癥狀和體征，但起病隱匿，多在應用抗菌藥物治療中出現或加劇，可有發熱、咳嗽、膠凍樣痰液，肺麴黴感染常出現血痰。

3.3ESLD合併膽道感染

膽道感染是ESLD合併感染的另一常見類型。臨床表現常不典型，易漏診，不易得到細菌學證實。患者多表現為中上腹或右上腹隱痛，或伴發熱、噁心、嘔吐、曖氣、反酸及腹脹等癥狀。

3.4ESLD合併胃腸道感染

ESLD合併胃腸道感染臨床表現多樣、病情輕重不一，而且致病病原體種類繁多，主要表現為腹瀉、腹痛等，或僅表現為水樣便或糞便次數增多。

3.5ESLD合併泌尿道感染

ESLD合併上尿路感染者常有發熱、寒戰等全身癥狀，可伴腰痛、腎區叩擊痛、輸尿管點壓痛。下尿路感染者常有尿頻、尿急、尿痛、排尿不適等尿路刺激癥狀。尿液性質常會有改變，如渾濁、有異味、肉眼血尿等。

3.6ESLD合併血流感染(含導管相關性感染)

根據血培養陽性的病原體是否與其他部位感染病原體相關分為原發性和繼發性血流感染。繼發性血流感染最常見的來源有肺部感染、泌尿道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等。導管相關性血流感染是ESLD患者常見的原發性血流感染，血管內導管留置超過72 h而出現血流感染，應考慮導管是否為感染的來源。發熱、寒戰是血流感染最常見的臨床表現。

3.7ESLD合併皮膚軟組織等其他感染

ESLD合併皮膚軟組織感染髮生不常見，以局部紅腫、皮膚破損和壓瘡表現為主。ESLD合併顱內感染較為少見，有合併細菌性腦膜炎的報導，臨床表現為發熱、頭痛、嘔吐及意識障礙，部分患者出現偏癱、失語等腦實質損害表現。ESLD合併脛腓骨骨膜炎少見，臨床表現為局部疼痛、患處腫脹及壓痛明顯。ESLD合併感染性心內膜炎，致病菌與普通感染性心內膜炎不同，起病隱匿，可有低熱、乏力、食慾減退、體品質減輕等非特異性全身癥狀，聽診常可聞及心臟雜音。ESLD合併眼內炎，臨床表現為眼痛、畏光、流淚、視物模糊、結膜充血，可出現視力明顯下降，眼房內出現片狀或塊狀漂浮物。

?推薦意見3: ESLD合併各部位感染的臨床表現常不典型，須仔細問診和體格檢查，進行早期診斷。

4ESLD合併感染的診斷

4.1高危因素評估

免疫功能障礙、遺傳易感因素、腸道細菌異位以及醫源性因素。

4.2癥狀與體征

參照臨床表現部分。

4.3實驗室檢查

外周血白細胞計數與分類、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、γ干擾素釋放試驗(Interferon gamma release assay，IGRA)、1-3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)、半乳甘露聚糖檢測(GM試驗)、胸腹水常規檢查。細胞因子水準，如IL-6、TNF-α有望應用於ESLD合併感染的診斷。

4.4影像學檢查

超聲檢查、X線平片、電子電腦體層掃描、磁共振成像是臨床上最為常用的輔助影像學診斷手段。

4.5病原微生物檢測、培養與鑒定

分泌物、體液(胸水、腹水、關節液)、血液、骨髓或組織培養到病原體是確診ESLD合併感染的依據。腹水細菌培養陽性對ESLD合併SBP具有確診意義，但普通腹水培養陽性率低，建議在抗菌藥物使用前進行，使用血培養瓶增菌，同時送需氧及厭氧培養，接種腹水至少10 mL。腹水量>10 mL，離心後可提高培養率。腹水培養陰性的中性粒細胞性腹水是SBP的一種變異形式。二代測序方法從組織、拭子、抽吸物中提取DNA進行分析，可篩查鑒別多種細菌，快速獲取病原學診斷。

?推薦意見4: ESLD合併感染的診斷需綜合評估高危因素、癥狀和體征、實驗室檢查、影像學檢查以及病原學檢測做出診斷，及時送檢各種組織、體液、血液等標本是診斷的重點。

5ESLD合併感染的治療

5.1基礎支持治療

5.1.1營養支持治療

5.1.2抗炎保肝治療

抗炎保肝藥物包括抗炎類藥物(甘草酸類製劑)、肝細胞膜修復保護劑(多烯磷脂醯膽鹼)、解毒類藥物(谷胱甘肽、N-乙醯半胱氨酸)、抗氧化類藥物(水飛薊素)、利膽類藥物(S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸)。可選用1～2種機制不同的藥物聯合治療。

5.1.3免疫調節治療

(1)白蛋白能有效提高肝硬化合併SBP患者生存率，但不能改善肝硬化合併其他部位細菌感染患者的生存率。(2)丙種球蛋白可迅速提高血清中IgG水準，從而中和細菌內毒素、外毒素，增加抗炎介質、增強機體抗感染能力。(3)胸腺肽α1單獨或聯合烏司他丁治療膿毒症患者可能有助於降低28 d病死率。胸腺肽α1用於ACLF、慢性肝衰竭、肝硬化合併自發性腹膜炎患者，有助於降低病死率，降低繼發感染髮生率。(4)粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子雖然不能明顯改善膿毒症患者的預後，但可增強病灶清除率，降低繼發感染髮生率。(5)粒細胞集落刺激因子：可提高肝衰竭患者的短期生存率。(6)糖皮質激素：ESLD合併感染使用糖皮質激素治療尚無定論，需權衡利弊，謹慎使用。

5.1.4病因治療

對於乙型肝炎相關的ESLD，推薦在內科綜合治療中，及早給予強效、低耐葯的核苷(酸)類似物抗病毒治療，可迅速降低HBV DNA載量，緩解免疫損傷，減輕肝臟炎症反應，降低病死率。HCV相關的ESLD患者，如需要直接抗病毒藥物(Direct antiviral agent，DAA)治療，應權衡肝腎功能狀況和藥物之間相互作用，選擇合適的DAA治療方案。對於酒精性肝病相關的ESLD，儘早戒酒，可給予美他多辛治療。

?推薦意見5:營養支持治療和抗炎保肝治療可降低ESLD患者發生感染的風險，促進感染的消除。

?推薦意見6: ESLD合併感染患者可酌情使用白蛋白、丙種球蛋白、胸腺肽α1。

?推薦意見7: ESLD合併重症感染患者使用糖皮質激素需權衡利弊，謹慎使用。

?推薦意見8: HBV相關的ESLD患者，無論HBV DNA水準高低，均應儘早開始抗病毒治療，建議選擇恩替卡韋或替諾福韋，使用替諾福韋需密切關注患者腎功能改變。HCV相關的ESLD患者，應根據肝腎功能狀況以及合併用藥的藥物之間相互作用選擇合適的DAA治療方案。

5.2抗感染治療

在未獲知病原菌及葯敏試驗結果前，可根據患者的感染部位、發病情況、病原體來源(醫院感染或社區感染)、既往抗菌藥物用藥史及其治療反應等推測可能的病原體，並結合當地細菌耐藥性監測數據，給予抗菌藥物經驗性治療。經驗性抗感染治療過程中，需複查炎症因子、腹水實驗室檢測等指標，評估抗感染治療療效，調整抗菌治療方案或評估診斷。獲得病原學依據後，儘快將經驗性抗感染治療轉化為目標性抗感染治療。病原微生物培養結果陰性的患者，應根據經驗治療的效果和患者病情進展情況，採取進一步檢測以明確病原體或調整經驗性抗感染治療方案。

5.2.1ESLD合併腹腔感染

5.2.1.1ESLD合併SBP

診斷SBP後應積極消除腹水(釋放腹水、利尿、補充白蛋白)，並開始經驗性抗菌治療。所選抗菌藥物除了能覆蓋常見SBP相關病原體(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和腸球菌)外，其葯代動力學特點應優先滿足腹腔感染的治療要求(腹水抗菌藥物濃度>致病微生物的MIC90)。ESLD合併社區相關性SBP(Community-associated SBP, CA-SBP)，可根據患者基礎狀況、既往是否反覆感染及抗感染治療、當地細菌耐葯情況，經驗性選擇β-內醯胺/β-內醯胺酶複合製劑、頭黴素類、氧頭孢烯類覆蓋產超廣譜β-內醯胺酶(Extended-spectrum β-lactamases，ESBLs)菌株，重症患者可選擇碳青黴烯類(美羅培南、比阿培南)。ESLD合併醫療機構相關性SBP(Healthcare-associated SBP, HA-SBP)，抗感染治療需覆蓋產ESBLs菌株，且由於醫院感染病原體中革蘭陽性菌，如腸球菌、葡萄球菌比例增高，必要時需聯合萬古黴素、利奈唑胺或替考拉寧。難治性腹膜炎可聯合使用替加環素。

5.2.2.2ESLD合併自發性真菌性腹膜炎(Spontaneous fungal peritonitis，SFP)

發生率相對較低(0～13%)，常見於長期應用廣譜抗菌藥物或免疫力低下的患者。白假絲酵母菌是最常見的病原體，其次是麴黴。ESLD合併SFP患者優先選擇棘白菌素類藥物，氟康唑、伏立康唑可作為治療備選方案，但須根據患者終末期肝病模型(MELD)分級或腎小球濾過率(eGFR)水準決定是否需要減量使用。

5.2.2.3ESLD合併結核性腹膜炎(Tuberculous peritonitis，TBP)

ESLD患者慎用抗結核藥物，可酌情選擇肝功能損傷小的方案行抗結核治療並進行嚴密監測，建議參考2003年美國胸科協會推薦方案。

?推薦意見9: ESLD合併腹腔感染的經驗性抗感染治療方案見表1。對於確診SBP的患者，在全身抗感染基礎上，腹腔給藥方案可提高局部藥物濃度，有助於控制感染。

5.2.2ESLD合併呼吸道感染

肺部感染是ESLD患者最常見的呼吸道感染。在確立肺部感染臨床診斷並安排合理的病原學檢查後，需要根據患者的年齡、基礎疾病、臨床特點、實驗室及影像學檢查、疾病嚴重程度、肝腎功能、既往用藥和藥物敏感性情況分析最有可能的病原菌並評估耐葯風險，選擇恰當的抗感染藥物和給藥方案，及時實施初始經驗性抗感染治療，須區分社區獲得性肺炎(Community-acquired pneumonia, CAP)和醫院獲得性肺炎(Hospital-acquired pneumonia, HAP)。

ESLD合併CAP推薦使用：(1)青黴素類/酶抑製劑複合物；(2)第三代頭孢菌素或其酶抑製劑複合物、頭黴素類；(3)喹諾酮類。ESLD合併輕、中症HAP：一般狀態較好，早發性發病(入院≤5 d、機械通氣≤4 d)，無高危因素，生命體征穩定，器官功能無明顯異常者，常見病原體為腸桿菌科細菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)。抗菌藥物可選擇：第三代頭孢菌素(不必包括具有抗假單孢菌活性)、β-內醯胺類/β-內醯胺酶抑製劑；青黴素過敏者選用氟喹諾酮類。

ESLD合併重症HAP：符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為重症肺炎。主要標準：(1)需要氣管插管行機械通氣治療；(2)膿毒症休克經積極液體復甦後仍需要血管活性藥物治療。次要標準：(1)呼吸頻率≥30次/min；(2)氧合指數≤250 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；(3)多肺葉浸潤；(4)意識障礙和(或)定向障礙；(5)血尿素氮≥7.14 mmol/L；(6)收縮壓<90 mmHg需要積極的液體復甦。晚發性發病(入院>5 d、機械通氣>4 d)和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎規定標準，亦視為重症。重症HAP的常見病原菌為銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、不動桿菌、腸桿菌屬細菌、厭氧菌。抗菌藥物可選擇喹諾酮類或氨基糖苷類聯合下列藥物之一：抗假單胞菌β-內醯胺類(如頭孢他啶、頭孢呱酮、呱拉西林、替卡西林、美洛西林等)，廣譜β-內醯胺類/β-內醯胺酶抑製劑(替卡西林/克拉維酸、頭孢呱酮/舒巴坦鈉、呱拉西林/他唑巴坦)，碳青黴烯類(如亞胺培南、美羅培南、比阿培南)，必要時聯合糖肽類或利奈唑胺(針對MRSA)。真菌感染可能性大時應選用有效抗真菌藥物。

?推薦意見10: ESLD合併肺部感染的經驗性抗感染治療方案見表2。

5.2.3ESLD合併膽道感染

ESLD合併膽道感染診治的主要原則有：(1)建議儘可能早期實施規範的膽汁培養及葯敏試驗，確定病原菌；(2)及時進行經驗性抗感染治療；(3)根據感染的嚴重程度選用抗菌藥物；(4)藥物在膽汁內有足夠的濃度以殺滅感染菌群；(5)避免對肝腎功能造成較大損害；(6)必要時進行抗感染聯合用藥。

目前ESLD的膽汁培養數據較少，我國多項非ESLD研究數據提示革蘭陰性菌佔70%～75%，前三位依次是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌；革蘭陽性菌有明顯上升趨勢，以屎腸球菌和糞腸球菌為主。經驗性抗感染治療應以革蘭陰性菌為主，兼顧革蘭陽性球菌和厭氧菌。如果病情較輕，推薦呱拉西林、呱拉西林/他唑巴坦、頭孢呱酮/舒巴坦，也可選用第二、三代頭孢菌素、氨苄西林和氨基糖苷類等藥物，可加用甲硝唑或替硝唑。如治療3～5 d後臨床癥狀改善不明顯，應考慮合併有革蘭陽性菌感染，可換用或聯合使用對革蘭陽性菌敏感的抗菌藥物，如萬古黴素、替考拉寧等。膽道嚴重感染患者推薦碳青黴烯類(美羅培南、比阿培南)、萬古黴素、替考拉寧等抗菌藥物。膽道感染部位局部清除和引流十分重要，必要時可考慮外科及時乾預。

?推薦意見11: ESLD合併膽道感染的經驗性抗感染治療方案見表3。

5.2.4ESLD合併泌尿道感染

單純性尿路感染的主要致病菌為大腸埃希菌，經驗性抗感染治療可選擇呋喃妥因、復方磺胺甲噁唑、氟喹諾酮類、第三代頭孢菌素和阿莫西林/克拉維酸。複雜性尿路感染中大腸埃希菌感染比例下降，腸球菌比例升高。對於輕中度患者或初始經驗治療可選擇氟喹諾酮類、第三代頭孢菌素。對於重症患者或初始經驗性治療失敗患者可選擇氟喹諾酮類(如果未被用於初始治療)、呱拉西林/他唑巴坦、第三代頭孢/酶抑製劑、碳青黴烯類(亞胺培南、美羅培南、比阿培南)，必要時聯合糖肽類。近年來，泌尿道真菌感染所致膿毒血症的比例逐漸上升，可在上述基礎上聯合採用抗真菌治療方案。

?推薦意見12: ESLD合併泌尿道感染的經驗性抗感染治療方案見表4。

5.2.5ESLD合併血流感染

血流感染病情危急，一旦臨床疑似診斷確立，儘早開始經驗性抗菌治療。繼發性血流感染的經驗性抗感染治療方案須評估患者原發病灶、免疫功能狀況、病原體來源及其他流行病學資料，綜合考慮其可能的病原菌，抗菌藥物可單獨或聯合使用。療程需至體溫恢復正常後7～10 d，有遷徙病灶者需延長療程，直至病灶消失，必要時需配合外科引流或清創等措施。對於導管相關性血流感染，須積極進行導管相關病原體培養檢測，儘早去除導管，根據導管所在部位確定經驗性抗感染治療方案。

?推薦意見13: ESLD合併血流感染須區分繼發性血流感染和原發性血流感染。繼發性血流感染須評估感染原發病灶，給予經驗性抗感染治療。導管相關性血流感染，須儘快去除導管，根據導管存在部位確定經驗性抗感染治療方案。

5.2.6ESLD合併皮膚軟組織感染

ESLD合併皮膚軟組織感染常見病原菌為：金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌科、厭氧菌等。對於感染程度較輕的患者，僅需要外用抗菌藥物，可選擇莫匹羅星軟膏。此外，夫西地酸乳膏也有較強抗菌作用。大多數淺表皮膚感染療程7～10 d。蜂窩織炎等深部軟組織感染，多由金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起，可選擇使用頭孢唑林靜脈用藥，如為MRSA應選擇萬古黴素、利奈唑胺、達托黴素、替考拉寧等。

?推薦意見14: ESLD合併皮膚軟組織感染的經驗性抗感染治療方案見表5。

5.2.7ESLD合併胃腸道感染

ESLD患者合併胃腸道感染需根據患者自身的具體情況來制定個體化的治療方案，必要時聯合使用抗菌藥物。經驗性治療選用廣譜抗菌藥物，一般首選針對革蘭陰性菌藥物，嚴重感染者聯合應用抗菌藥物，同時注意革蘭陽性菌感染。

?推薦意見15: ESLD合併胃腸道感染的經驗性抗感染治療方案見表6。

5.2.8ESLD合併感染抗菌藥物的使用及應用原則

ESLD患者抗菌藥物的選用需要注意藥物的肝臟損害。抗菌藥物導致的肝臟損害既有劑量相關型，也有劑量無關型，既可能導致肝細胞損害，也可能造成膽汁淤積。ESLD患者存在的病理生理狀態，也是選擇藥物時需要關注的內容(如肝病患者出血傾向)，須重點關注各類抗菌藥物對肝臟的不良反應。

5.2.8.1β-內醯胺類抗菌藥物

絕大多數β-內醯胺類藥物安全性高，主要經腎臟或肝腎雙重排泄，ESLD時大多可按正常劑量使用，腎功能不全者則需要調整劑量。青黴素類中阿莫西林/克拉維酸、耐酶青黴素(包括苯唑西林、氟氯西林等)、美洛西林、磺苄西林、羧苄西林等可能導致轉氨酶增高或膽汁淤積。頭孢菌素大多安全性良好，可按照常規劑量使用。對出血傾向明顯患者，盡量避免使用結構中含有四氮唑環結構的藥物，以減少患者出血危險，如頭孢呱酮、頭黴素(頭孢美唑、頭孢米諾)、氧頭孢烯類(拉氧頭孢、氟氧頭孢)等。碳青黴烯類藥物(亞胺培南、美羅培南、比阿培南)大多通過腎臟排泄，對肝臟安全性好，可按正常劑量使用。

5.2.8.2喹諾酮類藥物

具有肝腎雙重排泄特點，ESLD患者一般可按正常劑量使用。喹諾酮類導致轉氨酶升高和膽汁淤積，部分藥物須避免使用，如氟羅沙星、依諾沙星、洛美沙星、加替沙星等。

5.2.8.3氨基糖苷類藥物

氨基糖苷類藥物主要經腎臟排泄，ESLD患者可按正常劑量使用，但ESLD患者具有容易發生腎臟損害的危險因素，應用氨基糖苷類藥物也需加以注意。

5.2.8.4大環內酯類藥物

大環內酯類藥物大多需要經過肝臟代謝，具有一定肝臟毒性，尤其是紅霉素酯化物可以導致肝臟膽汁淤積，阿奇黴素、克拉黴素以外的本類藥物應避免使用。

5.2.8.5四環素類藥物

四環素類藥物可導致肝臟脂肪變或膽汁淤積，一般應避免使用。多西環素和米諾環素的肝毒性較低，可酌情使用。替加環素在Child-Pugh C患者需減量使用。

5.2.8.6抗結核藥物

異煙肼、利福黴素類、吡嗪醯胺等抗結核藥物肝臟毒性明顯，ESLD患者要謹慎應用。

5.2.8.7其他抗菌藥物

克林黴素和林可黴素需要在肝臟代謝，且具有一定肝臟毒性，ESLD患者慎用。硝基咪唑類(甲硝唑、奧硝唑等)大多在肝臟代謝且具有一定肝臟毒性，臨床應用需要調整劑量。磺胺類大多具有肝毒性，ESLD患者需避免使用。萬古黴素雖然以腎臟排泄為主，但研究發現肝硬化患者藥物濃度明顯增加，建議臨床用藥時注意監測血葯濃度。利奈唑胺可導致肝臟損害，長療程者可能導致血小板減少和乳酸酸中毒，需謹慎使用。

?推薦意見16: ESLD合併感染抗菌藥物的使用原則：對於ESLD患者，β-內醯胺類(青黴素類、大部分頭孢菌素、碳青黴烯類)、氨基糖苷類、部分喹諾酮類(左氧氟沙星、環丙沙星)、糖肽類抗菌藥物對肝臟損傷小，宜優先選用。

5.2.9ESLD合併侵襲性真菌感染及藥物選擇

目前臨床用於ESLD患者的抗真菌藥物主要有三類：(1)多烯類：包括兩性黴素B及其衍生物，對各種酵母菌和麴黴的療效確切。因其有一定的肝毒性，ESLD患者須慎用。(2)三唑類：包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等，部分在肝臟代謝，ESLD患者使用時，多選擇肝臟毒性相對較小的伏立康唑，根據肝功能情況調整藥物劑量，並密切監測肝功能。(3)棘白菌素類：主要包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈等，對假絲酵母菌屬、麴黴屬引起的深部真菌感染有廣譜抗菌作用，對耐唑類藥物的白假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌及其他假絲酵母菌均有良好的抗菌活性。棘白菌素對肝臟毒性小，是ESLD常用的抗真菌藥物，輕度肝功能障礙時不需減量，中度肝功能障礙時需要減量。推薦根據患者肝功能Child-Pugh分級選用抗真菌藥物和劑量調整，見表7。

表7 常見抗真菌藥物在肝功能正常和肝臟損傷患者中的劑量調整

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註：A級．輕度肝臟損害；B級．中度肝臟損害；C級.重度肝臟損害

?推薦意見17: ESLD合併侵襲性真菌感染抗真菌治療應高度關注抗真菌藥物的安全性，做到積極治療，權衡利弊，慎重選擇，密切監測。

?推薦意見18:棘白菌素類抗真菌藥物對肝臟損傷小，對於敏感真菌應首先考慮使用。三唑類藥物(氟康唑、伏立康唑等)應根據肝功能情況減量使用，並密切監測肝功能。兩性黴素B類需謹慎使用。

5.3ESLD合併感染的微生態治療

ESLD患者肝功能障礙與腸道微生態之間相互影響，形成惡性循環。腸道微生態紊亂，益生菌數量減少，腸道有害物質不能很好分解代謝以及氨類、酚類、內毒素等大量產生和吸收，從而加重肝臟解毒負荷，同時也促進肝衰竭的發展。腸道微生態治療必須作為肝衰竭綜合治療的一個不可缺少的方面。

腸道選擇性脫汙染治療是用窄譜抗菌藥物去除腸道革蘭陰性菌及真菌，儘可能保護腸道專性厭氧菌，減少腸道革蘭陰性菌過度繁殖，降低腸道內毒素水準，減少細菌異位，減少感染的發生率。利福昔明是非吸收性廣譜抗菌藥物，可減少小腸細菌量，減少細菌易位，降低肝硬化感染髮生率，甚至可以降低SBP風險率達72%。

乳酸桿菌對腸黏膜有保護作用，可以降低腸道pH值，阻止致病菌定植，調節腸道免疫，改善腸道功能。益生元、乳酸桿菌活菌製劑可顯著降低肝硬化自發性腹膜炎發生率。糞便細菌移植可顯著改善肝衰竭患者生存率，降低腹腔感染的發生。

?推薦意見19:益生菌、合生元是ESLD合併感染的有效輔助治療方法。

?推薦意見20:糞菌移植以及腸道選擇性脫汙染治療可有效降低SBP發生風險。

5.4ESLD合併感染的血液凈化治療

ESLD患者合併感染時，選用不同模式的血液凈化(膽紅素吸附、血漿置換、分子吸附再循環系統)可清除炎症介質和毒素，改善內環境，促進免疫重建，穩定血流動力學，改善肝功能，協同抗感染治療。可在內科綜合治療的基礎上，酌情選擇血液凈化治療，如李氏人工肝等。

?推薦意見21:血液凈化能夠有效清除ESLD合併感染患者炎症介質和毒素，穩定內環境，促進免疫功能重建，酌情選擇人工肝等血液凈化系統治療。

6ESLD合併感染的預後

ESLD合併感染的預後判斷涉及肝臟疾病狀態和感染的嚴重程度。肝病和感染嚴重程度，以及相關預測模型可用於ESLD合併感染的預後判斷。推薦綜合採用CTP評分、MELD評分、同濟預後預測模型(TPPM)、慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分系統(CLIF-SOFA)以及PCT聯合hs-CRP評價ESLD合併感染的預後。

7ESLD合併感染的預防

ESLD合併感染的預防措施包括：(1)積極治療原發病，改善肝臟功能。(2)強調支持治療。加強營養支持，穩定內環境，維護腸道正常菌群，改善機體免疫狀態。(3)重視早期診斷。ESLD合併感染早期表現多不典型，仔細評價患者病情變化，及時留取標本送檢病原體檢查，力爭做到早診斷、早治療。(4)合理應用抗感染藥物。嚴格掌握抗感染藥物使用和停葯的指征、劑量及療程，應儘可能根據葯敏試驗結果或醫院感染監控結果選用抗菌藥物。預防性及聯合應用抗菌藥物應嚴格掌握適應證。預防性使用抗菌藥物遵循足量、短程原則。勿濫用激素等免疫抑製劑。(5)多環節控制醫院感染的發生，如定期病房的消毒和空氣通風、加強醫務人員手衛生、嚴格掌握侵襲性操作的指征、加強口腔護理等措施。

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