肺癌免疫療法研究計劃招募180名中國患者

葯明康德/報導

藥物研究

研究藥物：Tremelimumab，是阿斯利康（AstraZeneca）旗下MedImmune公司在研的抗癌免疫新葯——全人源化抗CTLA-4單克隆抗體。

研究適應症：非小細胞肺癌（NSCLC）。

首次公示：2018-04-27

研究標題：免疫治療與以鉑類為基礎的標準化療聯合方案一線治療IV期非小細胞肺癌患者中療效的III期研究。

研究目的：評估durvalumab+tremelimumab 聯合治療+標準化療與單獨標準化療相比在所有患者PFS 方面的療效；評估durvalumab單葯治療+SoC 化療與單獨SoC 化療相比在所有患者PFS 方面的療效。

研究範圍：本研究為國際多中心試驗，本次招募計劃，面向全球患者，目標入組人數：總體801人，中國180人。臨床參加機構(醫院)，參見文末列表。

主要入選標準：

1. 晚期（IV 期）NSCLC成人患者；

2. 不適合手術或放療；

3. 既往未曾針對轉移性NSCLC使用全身治療，允許最近>12 個月前已完成圍手術期化療或針對腫瘤進展放化療；

4. 分子檢測：EGFR敏感突變陰性，ALK融合突變陰性，隨機入組前必須明確腫瘤PD-L1 狀態；

5. 體力狀態ECOG評分≤1分；

（詳細說明見下文，最終入選標準由醫生評估）

本次臨床招募和實施方案，已經在中國國家食品藥品監督管理總局登記註冊（註冊號：CTR20180636）。按照方案規定，入選患者將接受：

免疫治療+標準化療(研究組)，或
單純標準化療(對照組)

考慮參與或有興趣了解有關研究資訊，請訪問文末網址鏈接，獲得更多詳情。符合所有合格性條件(包括入選和排除標準)的患者，在參與臨床研究過程中，將可獲得免費的研究相關檢查和治療。顧問方式，參見文末的研究人員和醫療機構（醫院），了解實時動態更新資訊。

本次招募的入選標準包括：

1在篩選時年齡≥18 歲。在日本篩選時患者必須≥20 歲。2在執行任何方案相關的程式（包括篩選評估）前，獲得患者/法定代表人提供的書面知情同意書及任何當地要求的授權（如，美國《健康保險隱私及責任法案》和歐盟《歐盟數據保護指令》）。3在組織學或細胞學上證實的不適合治癒性手術或放射治療的IV 期NSCLC （根據IASLC《胸部腫瘤學分期手冊》第8 版；IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology）4患者的腫瘤必須沒有活化EGFR 突變（如，外顯子19 缺失、或外顯子21 L858R、外顯子21 L861Q、外顯子18 G719X 或外顯子20 S768I 突變）和ALK 融合。如果患者為鱗狀組織學類型或者已知患有攜帶KRAS 突變的腫瘤，則不要求進行EGFR 和ALK 檢驗。5針對轉移性NSCLC，無既往化療或任何其他全身性治療。對於既往曾接受含鉑輔助化療、新輔助化療或針對進展期疾病接受過過根治性放放化療的患者，如果疾病進展發生在最後一次治療結束之後>12 個月，則有資格參加研究（參見排除標準7）。6在隨機化前必須了解腫瘤PD-L1 狀態，由參考實驗室通過Ventana SP263 PD-L1 免疫組化（IHC）測定法確定。因此，所有患者在篩選期間必須能夠進行新鮮腫瘤活檢，或者提供入組前<3 個月採集的可用腫瘤樣本。用於新獲得活檢使用的腫瘤病變不應是用作RECIST 評估靶病灶的同一病灶，除非沒有適於活檢的其他病灶；在這種情況下，只允許空芯針（非切除/切開）穿刺活檢。對於有單一靶病灶的患者，如果在用於基線腫瘤評估的篩選期影像學掃描前進行篩選活檢樣本採集，則要求在影像學檢查前約2 周時間進行。腫瘤含量受限的樣本和細針抽吸穿刺樣本不可接受。通常不接受從轉移性骨病灶收集的樣本，除非內含明顯的軟組織成分。提交用於確定合格性的腫瘤樣本應具備足夠的品質，以允許進行PD-L1 IHC 及其他探索性生物標誌物分析，並首選置於福爾馬林固定的石蠟包埋塊中。7在招募和隨機化時，世界衛生組織（WHO）/美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態為0 或1。8體重>30 kg9根據RECIST 1.1 指南要求，至少1 個病灶(既往未接受過放療)，基線時經CT 或MRI 準確測量顯示其最長直徑≥10mm(淋巴結除外，其短軸必須≥15 mm)；且病灶適合反覆準確測量。10先前未暴露於免疫介導的治療，包括但不限於其他抗-CTLA-4、抗PD-1、抗 PD-L1 和抗PD-L2 抗體，治療性抗腫瘤疫苗除外。11具有充分的臟器和骨髓功能，定義如下：血紅蛋白≥9.0 g/dL 絕對中性粒細胞計數≥1.5×10^9/L 血小板計數≥100×10^9/L 基於當地研究中心的正常值範圍，總膽紅素為0.3-1.9 mg/dL×ULN。這不適用於已確診的Gilbert 綜合征的患者，允許他們與其醫生顧問。 ALT 和AST≤2.5×ULN；對於有肝轉移的患者，ALT 和AST≤5×ULN 計算的肌酐清除率（CL）≥40 mL/min，通過Cockcroft-Gault（使用實際體重）或24 小時尿液收集確定。對於接受順鉑治療的患者：CL ≥50 mL/min，通過Cockcroft-Gault（使用實際體重）或24 小時尿液收集確定。男性：肌酐清除率= 體重（kg）×（140-年齡）（mL/min） 72×血清肌酐（mg/dL）女性：肌酐清除率= 體重（kg）×（140-年齡） ×0.85 （mL/min） 72×血清肌酐（mg/dL）12女性患者具有絕經後狀態的證據，或者絕經前女性患者的尿液或血清妊娠檢查結果為陰性。女性在無其他醫學原因的情況下停經12 個月被認為絕經。年齡的具體要求如下：對於<50 歲的女性患者，如果停用外源性激素治療後閉經達12 個月或以上、且促黃體激素和促卵泡激素水準處於絕經後範圍或接受過絕育手術 (雙側卵巢切除術或子宮切除術)，則可被視為絕經後女性。對於≥50 歲的女性患者，如果停止所有外源性激素治療後停經12 個月或以上，或者放療誘導卵巢切除術並且末次月經發生在>1 年之前，或者化療誘導停經並且末次月經至今>1 年，或者接受過手術絕育術(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或子宮切除術)，則可被視為絕經後女性。

排除標準包括：

1	參與研究計劃和/或執行的人員（適用於阿斯利康公司員工和/或研究中心員工）。
2	既往接受過本研究中的試驗用藥品(IP)分配。
3	同時入組另一項臨床研究，除非是觀察性（非乾預性）臨床研究或乾預性臨床研究的隨訪期。
4	在過去12 個月內，參與過另一項臨床研究且接受IP 給葯。
5	小細胞肺癌和NSCLC 混合組織學類型、肉瘤樣病變。
6	同時接受化療、IP、生物或激素療法進行癌症治療。同時使用激素療法治療非肺癌相關的病症（如，激素替代療法）可以接受。
7	不允許進行放療，除非1）根治性放射治療在至少12 個月前已完成，2）對腦部進行姑息性放療，並有情況穩定或無癥狀的相關標準（另見排除標準15），或3）對疼痛性骨病灶進行姑息性放療（這必須包括少於30%範圍的骨髓）。
8	IP 首次給葯前28 天內接受過大型外科手術(由研究者定義)。註：以姑息治療為目的，對孤立病灶的局部手術是可以接受的。
9	有同種異體器官移植病史。
10	活動性或既往記錄的自體免疫性或炎症性疾病（包括炎性腸病[如，結腸炎或克羅恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系統性紅斑狼瘡、Sarcoidosis 綜合征、 Wegener 綜合征[肉芽腫性血管炎、Graves 病、類風濕關節炎、垂體炎、葡萄膜炎等]）。對於這一標準，以下情況例外：白癜風或脫髮患者接受激素替代治療後病情穩定的甲狀腺功能減退（如，橋本氏甲狀腺炎後）或不需要全身治療的銀屑病患者不需要全身治療的任何慢性皮膚病在過去5 年內沒有活動性疾病的患者可以入組，但是只能在與研究醫生顧問後。僅通過飲食就可以得到控制的乳糜瀉患者
11	未得到控制的並發疾病，包括但不限於：持續性或活動性感染，癥狀性充血性心力衰竭，未得到控制的高血壓，不穩定型心絞痛，心律失常，ILD，伴有腹瀉的嚴重慢性胃腸道疾病，或可能限制對研究要求的依從性、導致AE 風險顯著增加或影響受試者提供書面知情同意能力的精神病/社會問題狀況。
12	含鉑雙葯化療的醫學禁忌症。
13	另一種原發性惡性腫瘤病史，以下情況除外；以治癒為目的進行治療、IP 首次給葯前≥5 年無已知活動性疾病且潛在復發風險較低的惡性腫瘤。進行了充分治療的非黑色素瘤皮膚癌或無疾病證據的惡性雀斑樣痣。進行了充分治療且無疾病證據的原位癌（如，原位宮頸癌）
14	腦膜癌病病史。
15	腦轉移或脊髓壓迫，除非患者病情穩定（無癥狀；無新發或新出現的腦轉移證據），並在IP 首次給葯前至少14 天停止類固醇治療。在放療和/或手術後，腦轉移患者必須在乾預後等待4 周，並且必須經隨機化之前的影像學檢查證實病情穩定。在篩選時，疑似腦轉移的患者應在進入研究前進行腦部的靜脈注射（IV）造影劑增強MRI（首選）或IV 造影劑增強CT。腦轉移病灶不能被記錄為基線的RECIST 靶病灶。
16	活動性原發性免疫缺陷病史。
17	活動性感染，包括結核病（臨床評估，包括臨床病史、體格檢查、影像學發現和符合當地臨床實踐的TB 檢查）、B肝（已知HBV 表面抗原[HbsAg]呈陽性）C肝或人免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗體呈陽性）。既往患有HBV 感染或已經治癒(定義為存在B肝核心IgG 抗體且不存在HBsAg)的患者是符合資格的。C肝病毒(HCV)抗體呈陽性的患者只有在HCV RNA 聚合酶鏈反應呈陰性的情況下才是符合資格的。
18	在durvalumab 或tremelimumab 首次給葯前14 天內，正在或既往使用免疫抑製藥物。對於這一標準，以下情況例外：鼻內、吸入、外用類固醇治療或局部注射類固醇藥物（如，關節內注射）未超過10 mg/天潑尼松或其等效生理劑量的全身皮質類固醇治療類固醇作為超敏反應的預防性給葯（如，CT 掃描前處理、細胞毒性化療前的預處理）
19	IP 首劑量給葯前30 天內接種減毒活疫苗。註：入組後，患者在接受IP 治療期間及IP 末劑量給葯後30 天內不能接種活疫苗。
20	懷孕或哺乳期女性患者，或從篩選到durvalumab 單葯治療末次給葯後90 天或 durvalumab + tremelimumab 聯合治療末次給葯後180 天期間不願採取有效節育措施且具有生育潛力的男性或女性患者。
21	已知對任何研究藥物或任何研究藥物輔料過敏或發生超敏反應。
22	隨機化或治療前，既往已參加durvalumab 和/或tremelimumab 臨床研究，無論其治療組分配情況。
23	研究者判斷患者不適合參加研究，患者不大可能遵守研究程式、限制和要求。

臨床參加機構（醫院）資訊：

序號	機構名稱	主要研究者	國家	省（州）	城市
1	中國醫學科學院腫瘤醫院	王潔	中國	北京	北京
2	上海市肺科醫院	周彩存	中國	上海	上海
3	中國人民解放軍第八一醫院	秦叔逵	中國	江蘇	南京
4	復旦大學附屬中山醫院	胡潔	中國	上海	上海
5	中國人民解放軍總醫院	胡毅	中國	北京	北京
6	浙江大學附屬第一醫院	周建英	中國	浙江	杭州
7	MHAT 「Sveta Marina」 EAD	Margarita Georgieva	保加利亞	Varna	Varna
8	Hospital de Base Sao José do Rio Preto	Gustavo Colagiovanni Girotto	巴西	Sao Paulo	Sao Jose do Rio Preto
9	Klinikum Der Julius-Maximilians-Universitaet Wuerzburg	med. Jens Kern	德國	Würzburg	Würzburg
10	Charing Cross Hospital	Conrad Lewanski	英國	London	London
11	National Cancer Center Hospital	Shintaro Kanda	日本	Tokyo	Chuo-ku
12	Chungbuk National University Hospital	Ki Hyeong Lee	韓國	Chungcheongbugdo	Cheongju-si
13	Blokhin Russian Cancer Research Center	Konstantin Laktionov	俄羅斯	Moskva	Moscow
14	Sarah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology	Melissa L Johnson	美國	TN	Nashville
15	中國醫科大學附屬第一醫院	劉雲鵬	中國	遼寧	瀋陽
16	湖南省腫瘤醫院	楊農	中國	湖南	長沙
17	福建省腫瘤醫院	莊武	中國	福建	福州
18	中山大學附屬第一醫院	周燕斌	中國	廣東	廣州
19	雲南省第一人民醫院	壽濤	中國	雲南	昆明
20	上海市第一人民醫院	李琦	中國	上海	上海
21	安徽醫科大學第一附屬醫院	顧康生	中國	安徽	合肥
22	安徽醫科大學第二附屬醫院	陳振東	中國	安徽	合肥
23	廣東醫科大學附屬醫院	楊志雄	中國	廣東	廣州
24	臨沂市腫瘤醫院	石建華	中國	山東	臨沂
25	青島大學附屬醫院	張曉春	中國	山東	青島
26	徐州市中心醫院	孫三元	中國	江蘇	徐州
27	首都醫科大學宣武醫院	支修益	中國	北京	北京
28	南京鼓樓醫院	王立峰	中國	江蘇	南京
29	哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院	於雁	中國	黑龍江	哈爾濱
30	鄭州大學第一附屬醫院	樊慧傑	中國	河南	鄭州
31	蘇北人民醫院	汪步海	中國	江蘇	揚州
32	新疆醫科大學附屬腫瘤醫院	韓志剛	中國	新疆	烏魯木齊
33	河南省腫瘤醫院	王啟鳴	中國	河南	鄭州
34	華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院	劉莉	中國	湖北	武漢
35	上海市胸科醫院	薑麗岩	中國	上海	上海
36	吉林大學附屬第一醫院	崔久巍	中國	吉林	長春
37	北京腫瘤醫院	方健	中國	北京	北京
38	浙江省腫瘤醫院	張沂平	中國	浙江	杭州
39	柳州市人民醫院	倪秉強	中國	廣西	柳州
40	溫州醫科大學附屬第一醫院	李玉蘋	中國	浙江	溫州
41	江蘇省腫瘤醫院	馮繼鋒	中國	江蘇	南京
42	雲南省腫瘤醫院	李高峰	中國	雲南	昆明
43	陝西省腫瘤醫院	張燕軍	中國	陝西	西安

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