2018年11月2日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）同期發表全球多中心III期前瞻性隨機對照臨床研究和美國癌症資料庫數據對比研究的結果，兩個研究均證明，微創路徑根治性子宮切除治療宮頸癌患者的複發和死亡明顯高於開腹手術。
也就是說：在早期宮頸癌手術治療中，微創手術治療結果不如開腹手術。
該結論在國際上引起轟動，引發婦科腫瘤界關於早期宮頸癌究竟應該開腹還是採用微創手術的廣泛爭議。
復旦大學附屬腫瘤醫院的吳小華教授於今年初報告了迄今全球最大病例數量保留生育功能的開腹根治性宮頸切除術（ART），進一步證明宮頸癌治療選擇開腹生存獲益，為這個爭議性話題再添一重量級研究結果。
而今年5月，《英國婦產科雜誌》（BJOG）發表了這項研究，並專門同期刊登了一篇題為《傷口上撒鹽（Rubbing Salt on the Wound）》的專家評論，再度把這場關於手術方式的爭論推上一個新台階。
那麼，這項研究到底是怎麼給微創手術「傷口上撒鹽」的呢？我們一起來看看。
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有保留生育力的期望且無臨床證據證明生育力已受損；
FIGO分期為從ⅠA1伴LVSI（淋巴血管間隙侵犯）或陽性手術切緣到ⅠB1；
在這333例患者中，50例分期為ⅠA121。按組織學分類，271人例為鱗狀細胞癌，51例為腺癌，11例為腺鱗癌。按腫瘤大小分類，腫瘤＜2 cm的患者為201例，腫瘤 ≥2 cm的患者為132例。
吳小華教授團隊所發表的這項研究，是迄今為止在「早期宮頸癌保留生育力經腹根治性子宮頸切除術後的腫瘤學預後和複發風險因素」方面最大的單機構系列研究，因此它的學術價值獲得BJOG的高度肯定。
★ ART術後患者的死亡率和複發率更低 在經歷了中位時間長達56個月的隨訪之後，研究結果顯示，僅3.3%（11例）的患者出現了複發。累計5年無複發生存率（RFS）為96.3%，總生存（OS）率為98.6％。而所有複發者均為ⅠB1分期。這一結果相似甚至略優於先前已經發表的18項ART系列研究：之前研究涉及的647例患者的複發率為4.3%，死亡率為1.1%，其複發率高於本次研究。而另一系列關於經陰道根治性子宮頸切除術（VRT）的17篇研究則顯示：在1307例VRT治療患者中，複發率達到4.8%，死亡率為2.2%，均高於本次研究的統計結果。除了總的概率結果，該研究還對比了各類患者複發的危險因素。
腫瘤≥ 2 cm VS 腫瘤＜ 2 cm
針對132例ⅠB11患者接近，兩者差異沒有統計學意義（5.3% 對 2.0%）。同時，該複發率也優於腫瘤≥2 cm患者進行ART的歷史性研究數據（複發率14.5%），並且遠優於這類患者中進行VRT的歷史數據（複發率23.9%）。因此該研究證明，對於ⅠB1期且腫瘤≥2 cm的患者，經ART治療的腫瘤預後與腫瘤＜2 cm的患者類似，仍可取得良好的預後，複發風險低。此ART「復旦標準」已於2015年被NCCN指南引用並推薦（WWW.NCCN.ORG）。之所以該研究中ⅠB1期且腫瘤≥2 cm患者的預後比歷史性數據更好，可能與其團隊堅持足夠的宮頸旁組織切除並引入術後輔助化療有關。比如對腫瘤＞3 cm、LVSI、深度間質浸潤（DSI）的這些高危複發因素的患者，ART後進行TP或TC化療。這些措施可能有助於在腫瘤≥2 cm患者保留生育能力的同時，降低其腫瘤複發風險。
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腺癌預後 VS 鱗癌預後 VS 腺鱗癌預後
既往有研究認為，宮頸腺癌更具侵襲性，複發時間更短，因此患者經根治術後的預後差於鱗癌。在該項研究中，也對不同組織學類型的患者在ART後的預後，進行了比較。結果發現，腺癌患者的複發率高於鱗癌患者，但未達到統計學差異，而腺鱗癌患者的複發率顯著高於單純腺癌或鱗癌（18.2%,、3.9%和2.6%，P<0.05）。研究中11例腺鱗癌患者，2例出現複發並因治療反應差而死亡，而2例患者腫瘤均≥2 cm。從表1亦可發現，LVSI是否陽性和DSI是否陽性與複發均無顯著關聯。表1：影響複發的臨床病理因素分析
★ 那麼，開腹手術和微創手術治療早期宮頸癌為何有預後差別？
目前並不清楚開腹手術和微創手術的預後差別的確切原因。前文提到的發表在NEJM上的LACC研究也沒有設計回答這個問題，所以也只能猜測是CO2氣腹原因。吳小華教授認為微創手術鏡影像視野比開腹直視更有放大視覺效果，同行們也一直在尋求找導致微創（腔鏡和機器人）預後差結局的原因，都認為應該從微創手術系統上尋找。比如病理專家經常發現腔鏡手術宮頸癌標本切片中會出現「非轉移性非汙染的LVSI」，可能與氣腹壓力相關；如舉宮器長時間直接擠壓宮頸腫瘤會造成腫瘤擴散；如在有明顯壓力下腹腔內切開陰道可能造成腹腔汙染；如能量器械的震動或分離過程中造成腫瘤播散等等…… 到底誰往誰傷口上撒鹽？ BJOG刊登的評論作者為Raj Naik醫生，他來自英國Gateshead的Queen Elizabeth Hospital。在他看來，LACC研究和另一篇NEJM文章，相當於對「管中窺豹」的微創手術造成了「雙眼刺傷」（微創手術通過縮小創面減少併發症，但卻可能因此無法顧及全局）。吳小華教授團隊的這項研究，無異於給已經因為NEJM連續發表兩篇負面研究而倍受打擊的「微創手術在早期宮頸癌中的治療結果」造成「傷口撒鹽」的影響。
圖4：LACC研究的OS結果
總結前面提到的數據，腫瘤是否大於2 cm對於ART術後的癌症複發風險沒有顯著影響。在NEJM的分析中，腫瘤≥2 cm的患者，其複發風險很受手術方式的影響。同時他提到，同樣在這一腫瘤大小的病例中，使用VRT方式治療，複發率遠高於ART。上述證據增強了NEJM之前發表的研究結論方向，可以說是對「微創手術」在「傷口上撒鹽」。「但是，也不僅僅如此。」Dr. Naik寫道：「往傷口上撒鹽，不僅僅只是帶來疼痛，還能幫助傷口更快地恢復。」他作為一個擅於做腔鏡手術的知名婦瘤科專家，用心良苦地提醒同行們要正視這些研究結果，立即採取行動，讓微創技術不在錯誤的方向上繼續下去。吳小華教授認為「傷口撒鹽」這個比喻恰如其分。全球多中心前瞻性隨機照研究得出結果是一類證據，開腹手術與微創手術兩者間的預後差異是不可否認的客觀事實，必須接受和正視。在得到新的一類證據前，吳小華教授所在科室目前基本已叫停宮頸癌腔鏡手術，其所在腫瘤醫院既往一直是以傳統開腹手術為主，每年有將近2000例開腹手術的經驗，而宮頸癌生存率隨訪數據表明均比世界其他中心高。LACC研究結果發布後，歐美絕大多數醫院忍痛割愛地停止了宮頸癌微創手術，然而，國內不少婦科醫生（國內尚無婦瘤科gynecologic oncologis醫生認證）仍然視而不見，正如Dr. Naik在述評中所指出那樣，反映一個深刻社會問題——「科林格裡奇困境（Collingridge』s Dilemma）」。英國技術哲學家大衛·科林格裡奇發現，一項技術的社會後果不能在技術生命的早期被預料到。然而，當不希望的後果被發現時，技術卻往往已經成為整個經濟和社會結構的一部分，以至於對它的控制十分困難。這就是控制的困境。當變化容易時，對它的需要不能被預測；當變化的需要變得明顯時，變化卻變得昂貴、困難和耗時間，以致難以或不能改變。這就是所謂科林格裡奇困境。其實，克服目前困境並不難。只要醫者以宮頸癌患者生命獲益為最高標準，放棄一切利益和成見，重拾起手術刀和自信，從明天開始。
吳小華教授
參考文獻：
[1] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056 /NEJMoa 1806395
[2] https://www.nejm.org/doi/10.1056 /NEJMoa 1804923
[3] https://www.nejm.org/do/10.1056 /NEJMdo00 5421/full/
[4] https://doi.org/10.1111/1 471-0528.15621
[5] DOI: 10.1111/1471-0528.15794
[6] https://www.qegateshead.nhs .uk/newtec hnologysavinglives
本文首發：醫學界婦產科頻道
撰稿：劉雅涵
受訪專家：吳小華教授
責任編輯：劉鳳玲
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