PD1治療膀胱癌效果顯著

【膀胱癌】外國PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑的扎堆，中國患者就只能等待了?

2016年5月18日，抗PD-L1單抗atezolizumab(商品名TECENTRIQ?)獲批用於局部晚期和轉移性尿路上皮癌。

2017年2月2日，抗PD-1單抗nivolumab(商品名OPDIVO?)獲批

2017年5月18日，抗PD-1單抗pembrolizumab(商品名KEYTRUDA? )獲批。

2017年5月1日，抗PD-L1單抗durvalumab(商品名IMFINZI?)獲批。

2017年10月12日，抗PD-L1單抗avelumab(商品名BAVENCIO?)獲批。

在之前的文章中提到過，目前五種PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑都可以用於膀胱癌。但實際上並不是全部的膀胱癌，因為這五種藥物是被FDA批準用於尿路上皮癌。

大多數人都對泌尿系統有一個粗淺的認識，不是專業人士也的確不用了解的那麼清楚，所以只是大概介紹一下，將PD-1/PD-L1類藥物的尿路上皮癌這個適應症引到膀胱癌上。

尿液在【腎】中產生，通過【輸尿管】，進入【膀胱】儲存並控制排除，排尿時【膀胱】中的尿液經【尿道】排出。

因此尿液經過的腎-輸尿管-膀胱-尿道就被稱為尿路，發生在尿路的疾病也有了【尿路】的冠名，如尿路感染、尿路結石。

從醫學上講，尿路最表面的一層是由一類細胞構成，被統稱為尿路上皮，對應的癌症也就是尿路上皮癌。這個概念與膀胱癌是有一定交叉的，膀胱癌是按器官命名，包括膀胱尿路上皮細胞癌也包括非尿路上皮癌(鱗狀細胞癌和腺細胞癌等)，其中，膀胱尿路上皮癌最為常見，佔膀胱癌的90%以上，這也就是PD-1/PD-L1類藥物可用於膀胱尿路上皮細胞癌患者的基礎。

涉及的患者

在之前幾篇文章中對膀胱癌的治療進行了介紹。

總的來說，非肌層浸潤性膀胱癌患者可通過創傷性較小的治療如經尿道膀胱腫瘤切除術(TUR-BT)、膀胱灌注治療取得相對理想的治療效果;發生基層浸潤的膀胱癌患者則需要進行根治性膀胱切除術，並進行放療和化療;如果是局部晚期或者轉移複發，患者已經不再適合手術，患者就需要進行化療了。

局部晚期和轉移性膀胱癌的標準治療，也就是目前最推薦的，就是含有鉑類藥物的化療方案。可以延長患者的總生存期9-15個月。但是有一部分患者接受化療後仍會複發進展，這一類患者的生存期會縮短到5-7個月。儘管也有其他的化療藥物可以作為二線治療，但藥物的反應率只有8.5%-18%。

隨著PD-1/PD-L1類藥物的問世，越來越多的研究表明此類藥物完全有能力作為化療失敗後的治療選項，甚至在某些情況下已經等同於化療的地位。

二線治療站穩腳跟

PD-1/PD-L1類藥物最早被批準的適應症就是局部晚期和轉移性尿路上皮癌(包含膀胱尿路上皮癌)化療失敗後的二線治療。而其中pembrolizumab(抗PD-1單抗)和atezolizumab(抗PD-L1單抗)獲FDA批準用於一線治療不適合接受含有鉑類藥物化療的患者。

Pembrolizumab

KEYNOTE-045 (NCT02256436);二線治療;mOS=10.3個月;任何不良事件發生率：60.9%

在一些較早的研究中，Pembrolizumab被用作晚期尿路上皮癌二線治療。也就對比了當化療失敗出現進展時，繼續用其他化療好還是Pembrolizumab好。

結果顯示，Pembrolizumab比其他化療更好，給患者帶來了10月左右的生存期(中位總生存期：10.3個月 vs 7.4個月)，安全性也比化療好(不良事件發生率：60.9% vs. 90.2%)。

Nivolumab

CHECKMATE-275 (NCT02387996);二線治療;ORR=19.6%;免疫相關不良事件發生率：18%

在一項II期臨床研究中，接受含鉑類藥物化療未能控制控制腫瘤的患者採用Nivolumab治療。作為「替補隊員」，Nivolumab總體有效率(客觀緩解率)約為20% ，為患者帶來8.74個月的生存期(中位總生存期8.74個月)。患者的PD-L1表達情況不同，治療效果也不同：在PD-L1表達量≥5%的患者中，客觀緩解率為28.4%;PD-L1≥1%，客觀緩解率為23.8%;PD-L1小於1%，客觀緩解率16.1%。

因為在這項研究中並沒有進行與化療的直接對比，所以無法直接評價是否優於化療，但結果還是能夠說明Nivolumab可以作為一個候選項。

Atezolizumab

Study 1 cohort 2(NCT02108652);二線治療;ORR=14.8%

研究顯示，接受含鉑類藥物化療發生進展的患者應用Atezolizumab，客觀緩解率為15%，其中的80%都持續緩解。研究中16%的患者發生了免疫相關不良事件。

Durvalumab

Study 1(NCT01693562);二線治療;ORR=31.0%;3-4級TRAE發生率為6.8%

在一項評估不可手術的晚期和轉移性膀胱癌患者接受Durvalumab治療的臨床研究中。總體客觀緩解率為31.0%，但僅有PD-L1陽性的患者出現客觀緩解(46.4%)，而PD-L1陰性的患者無效(0%)。

2017年，研究的數據更新：總體客觀緩解率為17.6;在PD-L1高表達的患者中，客觀緩解率27.6%;在PD-L1低表達的患者中，客觀緩解率5.1%。為患者帶來18.2個月的生存期(中位總生存期18.2)，1年生存率為55%。同時，只有6.8%的患者發生了較為嚴重的副作用。

Avelumab

JAVELIN Merkel 200(NCT02155647);二線治療;ORR=33%;CR=11.4%;PR=21.6%

發生遠端轉移的膀胱癌患者在經化療後發生進展，接受Avelumab治療，結果顯示了可觀的有效性。所有患者中有66%為PD-L1陽性，總體客觀緩解率為33%，有11.4%的患者實現完全緩解(CR)，21.6%的患者實現部分緩解(PR)。有25例患者緩解持續時間超過6個月;13例患者超過1年。

從五種PD-1/PD-L1申請晚期膀胱癌適應症的臨床研究來看， PD-L1的表達情況對抗PD-L1單抗藥物的療效影響較大。這也就意味著患者如果化療失敗想要嘗試此類藥物，可能需要對PD-L1的表達情況進行檢測。

一線治療選擇的新選擇

Pembrolizumab

KEYNOTE-052 (NCT02335424);一線治療;ORR=24%;CR=5%;3-4級不良事件發生率：16%

在2017年11月公布的研究結果中，Pembrolizumab被用作不適合含鉑類藥物化療患者的一線治療。結果顯示，Pembrolizumab的客觀緩解率為24%、有5%的患者完全緩解。在89例實現客觀緩解的患者中，74例(83%)為持續緩解。如果PD-L1表達更多，Pembrolizumab就越可能生效。3-4級不良事件發生率為16%。

儘管Pembrolizumab可用於晚期膀胱癌患者的一線治療，但需要明確的是這是針對那些不適合含鉑類藥物化療的患者。在上面的研究中也沒有進行與一線化療(GC方案和MVAC方案)的對比，所以，即使未來Pembrolizumab進入中國，有經濟實力的患者也需要根據具體情況接受免疫治療。

Atezolizumab

IMvigor210(NCT02951767);一線治療;ORR=23.5%;CR=6.7%;PR=16.8%

在相關的研究例，119例患者中有27% PD-L1表達量≥5%。總體客觀緩解率為23.5%，在PD-L1低表達(<5%)的患者中，客觀緩解率為21.8%;而在PD-L1高表達(≥5%)的患者中，客觀緩解率上升到28.1%。但值得一提的是，PD-L1表達量影響的是部分緩解患者的比例(低vs 高： 14.9% vs 21.9%)，卻不影響腫瘤完全緩解患者的比例(6.9% vs 6.3%)

總結一下，晚期和轉移性膀胱癌患者最主要的治療方式還是化療。PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑作為一種補充治療方案，可以為患者提供更多選擇，但對於沒有經過化療的患者，談不上是更優的選擇。

從目前已經出現的研究數據來看，無論是一線還是二線應用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑，都受到PD-L1表達量的影響。較為直觀的趨勢就是，PD-L1表達越多，越有可能有效。這一點與此類藥物在非小細胞肺癌中的應用相似。

但不同的是可用於膀胱癌的藥物更多。如果將來有合適膀胱癌的生物標誌物，將會有更多患者獲益於免疫檢查點抑製劑。

參考文獻：

NCCN臨床實踐指南：膀胱癌(2018.V4)

Sharma P, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):312-322.

FDA https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

Clinical Trials https://clinicaltrials.gov/