FDA警告：此類患者謹慎使用PD-1/L1一線治療

FDA發布藥品安全通知，警告PD-L1低表達且對鉑類敏感的尿路上皮癌患者不要使用免疫檢查點抑製劑單葯作為一線治療。此前已證實，與鉑類化療相比，這類患者採用帕姆單抗(Keytruda)和阿特珠單抗(Tecentriq)治療總生存率較低。

根據數據監察委員會（DMC）對兩項III期試驗——KEYNOTE-361和IMvigor130的評估結果，FDA發出上述警告。KEYNOTE-361和IMvigor130分別研究帕姆單抗和阿特珠單抗單葯或聯合化療與單獨化療相比的效果。

數據監察委員會發現PD-L1低表達的患者採用免疫藥物單葯治療的總生存率低於化療組。目前兩項試驗均不再招募PD-L1低表達患者入組單葯治療組，其他組仍繼續招募PD-L1低表達患者。

該聲明發布以後，美國國家癌症研究所泌尿生殖系統惡性腫瘤膀胱癌研究部門主任Andrea Apolo醫生髮推文稱，「FDA發現初步數據分析表明一線使用帕姆單抗或阿特珠單抗單葯治療的膀胱癌患者生存率低於化療組。這一結果不算出乎意料，因為化療對此類疾病很有效。」

每個試驗採用了不同的技術和參考值確定患者的PD-L1狀態。KEYNOTE-361試驗使用聯合陽性評分（CPS）測定，IMvigor130採用Ventana PD-L1（SP142）進行測定。

CPS評分在1%-10%以內為低表達。Ventana表達水準1為低表達。

Apolo醫生認為，根據FDA發布的這項警告，應該對各個試驗評估PD-L1的技術進行更多分析。「對於不能一線使用順鉑治療的患者，帕姆單抗或阿特珠單抗的單臂臨床試驗未發現PD-L1表達陽性患者與PD-L1表達陰性患者客觀緩解率方面存在差異。」

此前，單臂II期臨床試驗的發現加速了帕姆單抗和阿特珠單抗用作不適合順鉑的轉移性尿路上皮癌患者的一線療法。上述試驗以及其他幾項III期試驗均觀察到PD-L1表達陰性的患者也獲得緩解。

III期試驗KEYNOTE-045研究既往接受過鉑類治療的尿路上皮癌患者使用帕姆單抗的效果，此試驗招募人數較多，最後使用聯合陽性評分（CPS）測定患者PD-L1的表達狀態，結果表明PD-L1表達狀態對緩解率沒有影響。帕姆單抗治療組總客觀緩解率為21.1%，化療組總客觀緩解率為11.4%。CPS≥10%的患者中，採用帕姆單抗治療的患者客觀緩解率為21.6%，採用化療治療的患者客觀緩解率為6.7%。

II期試驗KEYNOTE-052研究不耐受鉑類治療的患者一線使用帕姆單抗的效果，總客觀緩解率為24%，其中5%為完全緩解。CPS>10%的患者客觀緩解率為39%，1%<CPS<10%的患者客觀緩解率為20%，CPS<1%的患者客觀緩解率為11%。11位獲得完全緩解的患者中10位患者的CPS評分都在10%及以上。

IMvigor210試驗研究不能耐受鉑類治療的患者一線使用阿特珠單抗的效果，客觀緩解率為23%，其中9%為完全緩解。採用腫瘤浸潤性免疫細胞（IC）的方式評估患者PD-L1狀態，評估結果為IC 0和IC 1的患者客觀緩解率均為21%。IC 2/3組患者客觀緩解率為28%。PD-L1表達陽性的患者總客觀緩解率為24%（IC 1/2/3）。

Alison Birtle醫生認為，FDA的通知強調無論患者是否耐受鉑類治療，PD-L1低表達患者一線使用免疫療法效果均較差。儘管KEYNOTE-052試驗和IMvigor210試驗均未設定對照組，EORTC30986 II/III期試驗表明吉西他濱和卡鉑治療晚期不能耐受鉑類的尿路上皮癌患者客觀緩解率更高。該試驗中，吉西他濱/卡鉑治療組客觀緩解率為41.2%。

Lancashire教學醫院榮譽臨床高級講師兼臨床腫瘤顧問醫生Birtle在推特上表示，「根據現有數據，我認為一線治療還是應該採用吉西他濱/卡鉑或吉西他濱/順鉑。FDA的警告也進一步支持上述方法。」

FDA此項通知僅源於兩項III期試驗，現在尚不清楚FDA是否會要求其他研究檢查點免疫抑製劑用於尿路上皮癌的早期臨床試驗對PD-L1狀態進行更嚴格的測試，因為已有試驗開始研究這類藥物治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的效果。

KEYNOTE-057單臂II期試驗（NCT02625961）目前正在招募卡介苗（BCG）治療無效的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者。此外，還有試驗(NCT02736266)在評估肌層浸潤性膀胱癌患者在部分切除術前使用帕姆單抗進行新輔助治療的效果。這些試驗的入組條件均未嚴格要求PD-L1檢測結果。

2018年6月1日歐洲藥品管理局（EMA）也嚴格限制了免疫檢查點抑製劑一線治療尿路上皮癌的應用，規定「帕姆單抗或阿特珠單抗只能用於PD-L1高表達的尿路上皮癌患者的一線治療」。

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