中國每年新增90萬例「出生缺陷患兒」！孫曉溪教授談罕見病預防

在我國，大部分地方並沒有"攜帶者篩查"項目……

「出生缺陷是指嬰兒出生前就發生的身體結構、功能或代謝異常。相關數據顯示，我國的出生缺陷發生率約為5.6%，每年新增90萬例。出生缺陷的原因主要有環境因素和遺傳因素。遺傳因素所致的出生缺陷分為染色體病和基因病兩大類。」

5月26日，復旦大學附屬婦產科醫院孫曉溪教授在復旦大學附屬婦產科醫院上海集愛遺傳與不育診療中心主辦的"2019生殖醫學新進展學習班暨第六屆集愛中美生殖醫學高層論壇"現場，與大家分享《罕見病預防和攜帶者篩查意義》主題演講。以下內容根據孫曉溪教授現場演講整理。

孫曉溪，醫學博士，主任醫師,博士研究生導師；復旦大學附屬婦產科醫院上海集愛遺傳與不育診療中心副院長；上海市醫學會生殖醫學專科分會前任主任委員。

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約80%罕見病由基因缺陷導致

許多隱性遺傳病我們並不熟悉，因為這些疾病發生率低，很多都是罕見病。根據中華醫學會遺傳學分會的定義，罕見病即患病率低於1/50萬或新生兒發病率低於萬分之一的疾病。約有80%的罕見病是由基因缺陷導致的。

雖然每種疾病的發生率非常低，但根據OMIM數據，明確的單基因疾病超過8000種。WHO數據顯示單基因病的綜合發生率達到1%，這個數字是非常高的，因此遺傳科醫生常常會說，「罕見病不罕見」。事實上，隱性遺傳病佔到了出生缺陷的22%以上、新生兒死亡原因的20%和新生兒住院原因的10%。

如何避免罕見病的發生？

隱性遺傳病不能從家族史來預測，易被忽視；同時這些疾病的患者出生後癥狀嚴重難以治癒，探索其有效的治療手段是可行的，但並不合適也不經濟。它還有兩個特點：高攜帶率和高風險性，如果能通過篩查識別出高風險家庭，或者了解清楚每個個體的遺傳病基因攜帶情況，從而在孕前、產前進行有效的遺傳諮詢和乾預，則可以避免患兒的出生，這是最為有效的方法。

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1971年在美國和加拿大社區開展了針對育齡德系猶太人的Tay-Sachs病的篩查項目。1989年發現了囊性纖維化的基因，2001年由NIH、ACOG和ACMG聯合推薦囊性纖維化的篩查。這種類似的策略使得某些特定的疾病在某些特定的人群中發病率下降，但受製於檢測技術和成本，這種傳統的攜帶者篩查只能在某些高危人群、某些特定地區、針對某些特定疾病進行。

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2003年，Dor Yeshorim完成了對100,000例年輕猶太人的十幾種遺傳病的篩查，2008年ACOG向所有猶太人推薦一組遺傳疾病的攜帶者篩查，為後來的擴展型攜帶者篩查（expanded carrier screening,ECS）奠定了基礎。2010年Counsyl公司研發並推廣了擴展型攜帶者篩查檢測。2013年ACMG/ACOG發布關於產前和孕前進行擴展型攜帶者篩查的聲明，其後於2013、2015、2017年分別頒布了擴展型篩查的協會聲明和指南性文件。

擴展型攜帶者篩查採用全基因測序的方式，通過基因組一次篩查100-200種甚至更多的基因，且篩查的人群不再針對某種高危種族或人群，而是不論風險高低，均進行泛人群的篩查。

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2011年，Bell等首次報導了採用NGS Panel測序進行攜帶者篩查的研究：該研究對104個無關個體進行了448種兒童期嚴重隱性遺傳病的篩查，發現人均攜帶2.8個致病突變。該研究顯示擴展型攜帶者篩查的性價比高、對普通人群進行ECS具有必要性和可行性。此後，擴展型攜帶者篩查在孕前人群和孕期人群中的研究陸續發表。

近年來由於孕前對胚胎進行遺傳學篩查的需求急劇增長，擴展性攜帶者篩查率先在輔助生殖領域得到廣泛應用，幫助父母了解生育患兒的風險，避免生育患兒。對於普通人群，Counsyl公司在2016年對346,790個樣本進行了94種疾病的ECS，並在JAMA上發表研究結果：在不同種族中，ECS可以篩查出更多的突變和潛在的風險胎兒，檢出率在東亞人群中提高了17倍。

中國攜帶者篩查現狀

在我國，大部分地方並沒有攜帶者篩查項目，對於有不良孕產史的夫妻，部分醫院有遺傳諮詢門診可以進行有針對地進行某基因的攜帶者篩查。我國開展比較廣泛的是在兩廣、海南省、江西南部等地區對地中海貧血進行常規篩查，以及對聽力殘疾人群進行的遺傳性耳聾攜帶者篩查。

今年我國一項多中心研究對23家中心、南方地區34個民族、10476對沒有家族史的夫婦進行了11種遺傳病的ECS檢測。結果顯示，有27.49%的患者至少是一種疾病的攜帶者。此外，有2.42%的夫婦被檢測為同一遺傳病的致病基因攜帶者。

「擴展型攜帶者篩查」的應用建議

國際指南對於ECS的應用給出了怎樣的建議呢？

1995年ACOG指南僅針對Tay-Sachs病進行篩查；2008年ACMG向德系猶太人推薦了9種遺傳疾病的攜帶者篩查；2013年ACMG首次發布了產前/孕前進行ECS的聲明，強調應為每一位孕婦提供 ECS 的相關信息、並且最好在懷孕前進行；隨後2015 ACOG等五家機構發布了生殖醫學中進行ECS的聲明；2017年ACOG一連發布了2個攜帶者篩查意見。

2017年8月，ACOG發文，將2013年ACMG的聲明、2017年ACOG的No.690作為指南，提出了篩查panel的具體標準，並選出符合篩查標準的96種疾病，以期最大限度地提高臨床實用性、減少患者壓力、檢測費用以及醫生在檢測和諮詢方面的時間花費。

目前，受到推薦和公認的攜帶者篩查標準為以下5項：

• 攜帶頻率≥1%

• 有定義明確的表型

• 不應包含成人發病的疾病

• 所檢測疾病的基因突變頻率至少在一個人群中是已知的

• 篩查敏感性應至少在一個人群中≥70%。

從以上這些臨床研究和國際指南的不斷更新中，我們可以看到擴展型攜帶者篩查的應用人群在不斷擴大，那麼，為什麼所篩查的疾病不是越多越好、而是需要符合這樣的標準呢？原因包括：

• 可能會發現一些無法解釋臨床意義的變異（VUS），使得遺傳諮詢師和患者/攜帶者都處於兩難的境地。

• 擴大篩查範圍會增加檢測成本（包括試劑、人力分析等方面），對一些極其罕見的疾病不符合衛生經濟學。

• 當發現罕見常染色體隱性遺傳病攜帶者，配偶同時攜帶相同致病突變的機會較低，生育患病後代的風險很低，但一旦診斷攜帶者可能會使患者誤認為自己不健康，增加不必要的精神負擔，遺傳諮詢師要花費比較多的時間精力去解釋、增加工作量。

• 可能會在各個領域帶來「基因歧視」，如就業、保險等。

因此，對於篩查疾病範圍來說，並非越多越好，而是需要符合一定的條件，從而既能夠篩查出目標疾病、降低子代患病率、達到優生優育的目的，又能符合經濟效益原則，且不給醫患雙方帶來更多的工作和精神壓力。

「擴展型攜帶者篩查」面臨挑戰

2018年9與，ACMG在《Genetics in Medicine》發表了一篇極有影響力的綜述《擴展性攜帶者篩查的發展前景：機遇和挑戰》，指出ECS面臨的挑戰：

• 遺傳諮詢師和婦產科醫師對ECS的態度存在差異：遺傳諮詢師普遍支持ECS，而僅有15%的婦產科醫師願意為所有患者提供該檢測服務。

• 公眾對ECS的認知不足。孕前檢查遠不如產前檢查那樣受到重視。儘管孕前是篩查的最佳時機，但大多人對孕前的各種檢查沒有興趣，只能在產前進行篩查。

• ECS尚未處於現有醫療體系的最高優先順序。

• 可能給受檢者及家庭帶來的潛在心理壓力，也可能會加重社會對遺傳病患者的歧視。

• 遺傳諮詢需要適應ECS的快速發展。

「擴展型攜帶者篩查」，在中國推廣較慢

在我國，擴展型攜帶者篩查的臨床應用和國外相比還有非常大的差距。在發達國家，ECS興起多年，在美國僅2015年就有超過5%（20萬/400萬）的孕婦進行了ECS。但在中國，2016年無創產前基因檢測的覆蓋度也隻達到10-12%，加上群眾對於ECS的認識不足、檢測費用限制，使得ECS在中國的推廣較慢、也鮮有針對中國人群的大樣本報導研究。

希望攜帶者篩查這項工具，能夠幫助達到優生優育的目標，減少人口出生缺陷，讓社會人口素質得到進一步提升。

本文首發：醫學界婦產科頻道

本文作者：周雅

文章審校：上海集愛

責任編輯：鄭華桔