一個罕見病醫生的獨白

我們每個人都可能存在基因缺陷。

2月28，國際罕見病日，上海交通大學附屬新華醫院皮膚科副主任李明很忙。早上他接診了來自甘肅的NF1（I型神經纖維瘤病）孕8周家庭，參加了醫院組織的罕見病義診活動，下午出席了一場愛心援助蝴蝶寶貝關愛中心的發布會。

這一天對李明來說是有意義的，但並不特殊。隨著罕見病日過去，媒體的目光又會轉向別處，李明卻十九年如一日，和罕見病打交道。

十九年，李明見證了罕見病在中國如何一點點獲得關注。他笑言，「當年做罕見病研究，一分錢的經費也拿不到，忽然火了起來，我們都覺得不適應。」

而當李明談論罕見病的時候，他談論的其實和我們每個人都相關。

李明在工作中，圖片由受訪者提供

從5000元到400萬

我是2000年開始研究遺傳性皮膚罕見病的。我的碩士研究生導師張學軍教授致力於皮膚遺傳病研究，特別是複雜性皮膚遺傳病研究。我2000年研究生入學，自然也選擇了這個方向。

現在過去了19年，我的導師畢業的學生有300多人，像我這樣堅持單基因罕見皮膚遺傳病研究方向的不多了，個位數吧。

很長時間內，我都感覺研究罕見病就是「自娛自樂」，因為發病率低，沒有關注，也沒有經費，全憑個人興趣。我畢業後在無錫工作了5年，研究了很多個病例，文章發了好幾十篇，但我隻申請到了5000塊的經費。期間我們的科室主任楊莉佳教授給了我很大的幫助與支持。但是有些時候實在沒錢，只能拿自己的工資補貼。

但是我沒有改變方向，因為弄明白一種罕見病，無論是臨床診斷還是新的致病基因發現，都是一件非常令人興奮的事情。

我記得我最早研究的是掌蹠角化病，這是一種少見的常染色體顯性遺傳性皮膚病。患者的手腳會長有厚厚的老繭，沒有指紋，觸感很差，而且容易真菌感染。

掌蹠角化病患者的雙手

這一個病例我就研究了半年，才找到基因突變的原因。因為那時候做PCR反應及基因測序，通量很小，出結果很慢。

研究者尚且如此困難，更不用提罕見病患者了。他們求醫無門，很多患者都處於貧病交加的絕望中。

2009年，我離開無錫來到上海交通大學，跟隨我的博士研究生導師姚志榮教授研究特應性皮炎，這是一種多基因遺傳性皮膚病，當然對於罕見遺傳性皮膚病的臨床與基礎研究我們一直在繼續。在上海交大醫學院附屬新華醫院的平台上，我有機會接觸到更多更嚴重更罕見的遺傳性皮膚病。

19年來，大環境確實發生了很大的變化。2010年左右開始發展起來的二代基因測序技術極大的加快了我的研究，目前我們的遺傳性皮膚病基因測序包含569個基因，但是兩到三周就可以全部檢測完。

從2010年後，我每年都能申請到相關的科研項目。我統計了一下，近年來我個人包括國家自然科學基金會、衛健委、教育部、中華醫學會各級部門贊助的項目經費將近400萬，我們科室的支持經費則更多，所以經費上面目前已經基本上不再有短缺問題。

目前公眾對罕見疾病的認識也越來越多。以我們皮膚病為例，媒體報導的「衛生紙男孩」，讓很多人知道了大皰性表皮鬆解症（epidermolysis bullosa，EB）。

「衛生紙男孩」宋劉臣患有大皰性表皮鬆解症，皮膚在受到輕微摩擦或碰撞後就會出現水皰及血皰，他媽媽只能將其包裹在衛生紙裡。但是宋劉臣很堅強，依然上學讀書，他的故事打動了很多人。圖片來自視覺中國

經過這麼多年對EB的科普宣傳，現在的二級、三級醫院，遇到這種病都已經能夠診斷了。但是僅僅知道是EB，還不知道是哪一型的EB。

EB總共分為4大類，有19個經典的致病基因，目前致病基因的數目還在不斷的增加，每個基因理論上有無數種突變方式，而每一種突變方式都可能有不一樣的預後，所以說明確診斷和優生優育非常重要，但目前仍然有很大的挑戰。

「罕見」的罕見病醫生

罕見遺傳病的診療分為三大塊，檢測及數據分析平台，臨床醫生和遺傳諮詢師，在國外有這三個職業。而在中國，遺傳諮詢師基本是空缺的，所以我是個皮膚科醫生，但是我也相當於是一個遺傳性皮膚病的遺傳諮詢師。

三大塊，聽起來很簡單，但是在中國，能做罕見遺傳病診療的醫生和團隊真的很少。因為發病率低，沒有規模效應，醫院根本沒法做。

我預估了一下，去年一年，我們團隊接診了2000多例罕見遺傳性皮膚病患者，做了200多例患者的致病基因檢測，就EB而言，確診了20例左右。

今天早上我剛剛接診了一名來自甘肅的罕見病患者，我問他為什麼這麼遠來上海求醫，他說甘肅沒有這樣的醫院。他們其實家裡都很窮，跑這麼遠就醫也是無奈之舉。

所以我們一直在說的是，比罕見病更罕見的是罕見病的醫生。

我再舉個例子，有的小孩不長頭髮，這種病有一大類都是遺傳性的毛髮生長缺陷，也叫「先天性少毛症」。但是很多基層醫院並不知道這一類病，用的是生長液，米諾地爾酊，又噴又擦，甚至給患者系統使用激素，吃半年甚至一年，有的患兒吃的像氣球一樣，但是仍然長不出頭髮。

因為醫院和醫生沒法去診斷，對患者造成了的傷害是可以預見的。

明確診斷的意義：一個病例

有些罕見病，不要說基層醫院，即使是三甲醫院的醫生也從來沒有見過。

2017年7月我們醫院接診了一名7歲的患兒，這是我印象最深刻的一個病例，也讓我深刻體會到，我們做罕見病診斷是有意義的。

患兒來自廣西南寧，生下來不久皮膚上就有色素生長，兩歲開始加重。來我們醫院前，患兒的父母，半年打工，半年給小孩治病，持續了5年。之前看過的醫院給出了各種各樣的診斷，包括濕疹、著色性乾皮病、接觸性皮炎、蠶豆病、黑子病等等。

沒有明確診斷，就不知道疾病的預後如何，患兒父母常常只能把孩子關在屋子裡，害怕陽光照射後產生嚴重後果。他們雖然擔驚受怕但是非常執著，一定要搞清楚孩子得的是什麼病。

患兒臉上有黑色斑點，圖片來自受訪者

最後我們診斷出孩子患的是紫外線光敏綜合症。這個病其實很簡單，皮膚只是對光敏感，沒有任何其他的生長缺陷或者伴發惡性腫瘤等。但是這個病極其罕見，我們報告的應該是中國首例，世界第6例。

對於患兒父母來說，這個明確的診斷結果，對他們來說就是最好的消息，他們終於可以不用把孩子關在屋子裡了，只要注意不要暴曬，他可以出去踢球，上學，正常生活。他們同樣可以選擇再要一個孩子，這個病有25%的遺傳概率，只要我們進行產前檢測、乾預，就可以生一個健康的寶寶。

我們為什麼能診斷出來呢？因為當時我們剛剛更新了基因檢測包。這個基因包，我們參考全世界的文獻資料，加入和單基因遺傳性皮膚病有關的基因。而在給這個患兒基因診斷前，我們的遺傳性皮膚病基因檢測包裡剛剛加入了這名患兒的致病基因。

所以罕見病的診斷，依賴於全球醫生、科研工作者對於致病基因的共同探索。

每個人都可能存在基因缺陷

我研究了罕見病19年，除了繼續做好本職工作，我也常常想，怎麼才能發揮更大的能量？

醫護的再教育，非常重要。去年我開了一個季度的遺傳性皮膚罕見病的網路課程，給醫生們講了上百種罕見的遺傳皮膚病。我希望他們能夠有個概念，盡量減少因為知識結構裡沒有，造成的誤診。

大家都說罕見病「罕見」，和普通人沒有關係。其實罕見病大部分都是因為基因突變，當我們談論罕見病的時候，我們就要談基因缺陷，而我們每個人都可能存在基因缺陷。

我們常見的雞皮膚，就是一種單基因遺傳病，人群中三個人就有一個。目前發現的單基因遺傳病近7000種，佔人類疾病的10%，綜合發病率高達1/100。要提高人口素質，必須要重視單基因遺傳病。

遺傳缺陷則是全人類共同面臨的挑戰，公眾的科普，同樣重要。哪些疾病是遺傳病？如何遺傳？大家都應該有認識。

但是目前情況並不樂觀。我昨天門診剛剛接診一個NF1家系，上海人。先證者是個一歲男孩，外婆是NF1患者，遺傳給他的母親。我問男孩母親生育為何不乾預，她回答，以為傳女不傳男。

我又問幾十年有沒有到醫院就醫，她回答有過，但是沒有醫生明確告訴她這個病的遺傳方式，也沒有任何人提醒需要優生優育。

罕見病義診，李明接受患者諮詢

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