不久之前，“治愈率達到75%的廣譜抗癌藥上市”的消息四處傳播，引發喜大普奔。
喜大的是群眾，普奔的是跟在後面辟謠的科普眾，他們在忙著替新聞裡的抗癌藥拉羅替尼呼喊：我沒有，我不是，我的“廣譜”要有限定詞。
這款藥物沒有新聞標題裡說的那麽神奇，但它背後體現的進步依然足夠激動人心：它標誌著人類對癌症的治療進入了按生物標記物而不是按組織來施治的時代，也是近年出現的“籃子試驗”再次大放異彩的明證，同時暗示了精準醫療可能為罕見病患者帶來的福音。
有限的“廣譜”藥，是罕見病患者夢寐以求的福音
首先要確定的是，拉羅替尼的確是經過臨床試驗評估和行政審批通過的正經抗癌藥。只不過“75%”指的是“整體緩解率”，離“治愈”還有不小差距。
“廣譜”這個詞也要加引號，因為雖然適用於多種癌症，但拉羅替尼是精確得像手術刀一樣的靶向藥，專門打擊癌症中整體佔比並不高的特定突變類型。
但不要因此就小看拉羅替尼。
首先，75%的整體緩解率包括了22%的完全緩解（腫瘤消失）和53%的部分緩解（腫瘤縮小），對於一種作為單獨療法的新型口服抗癌藥來說，這是足以自豪的成就——乳腺癌明星藥物赫賽汀在目標患者中的整體緩解率約為26%，靶向藥代表格列衛在最嚴重的急性變期慢性髓細胞性白血病（CML）患者中的整體緩解率約為55%，它們都已是在癌症治療領域改天換地的救命藥。可以想象，新藥拉羅替尼也應能獨當一面，給無數患者及家庭帶來福音。
其次，拉羅替尼針對的突變（NTRK融合）雖然隻佔全部癌症中的大約千分之二，但這種突變在某些罕見癌症中卻很常見。拉羅替尼是種“組織不定”的療法，意味著不看腫瘤發源組織，只看腫瘤分子特性，符合條件就可以考慮用拉羅替尼治療。NTRK融合雖然不是常見癌症中最主要的突變，但卻是某些罕見癌症的驅動基因——它在肺癌中不超過3%，結直腸癌中約為1%，但在嬰兒纖維肉瘤中佔比鋼彈91% ~100%！
具有NTRK基因融合的癌症在不同癌症中所佔的比例，第一條即為嬰兒纖維肉瘤。如果患者想知道藥物是否適合自己，需要通過基因檢測看是否含有該突變丨trkcancer.com
能憑借分子特性而不靠組織來源來施藥，是罕見癌症的一大喜訊。
罕見病藥物的臨床開發一向很難，原因之一是市場小，研發動力不足；之二是患者少，進行臨床試驗困難。
像先天性腎瘤、嬰兒纖維肉瘤、唾液腺癌和乳腺樣分泌癌（MASC）等多種罕見癌症常被研發界忽視，但它們共享著NTRK融合的特徵，這次拉羅替尼獲批，對這些疾病的患者是極有意義的好消息。
而罕見病患者能這麽快用上新藥，要歸功於“籃子試驗”這種新出現的臨床試驗設定，擴大了新藥可用的適應症。
在紐約斯隆-凱特琳紀念醫院腫瘤中心（MSKCC）接受拉羅替尼治療的女童，治療前她的右臂有個比臉還大的嬰兒纖維肉瘤，治療後她的腫瘤消失，笑容出現丨MSKCC的影片截圖
精準醫療，讓每位癌症患者找到適合自己的藥
1999年，格列衛的臨床試驗結果公布，其在特定患者群中能達到100%的血液學緩解和45%的細胞遺傳學緩解，舉世皆驚。癌症治療界從此開啟靶向藥時代。
而今年拉羅替尼獲批，正如FDA局長所說，這“標誌著人們在癌症治療又邁出了一步，治療時的關注點從癌症產生的部位轉向驅動癌症的遺傳原因”。
拉羅替尼可以算是第一個“廣譜”靶向藥物，也是FDA批準的第二個“組織不定”療法。之前FDA曾經批準過一款“廣譜”免疫藥物，即派姆單抗（Keytruda），可以用於不分腫瘤來源的兩種生物標誌物陽性的實體瘤患者。與拉羅替尼不同的是，派姆單抗針對的不是腫瘤本身的驅動機制，而是旨在調節患者的免疫系統，讓其對腫瘤發動攻擊。
生物標記物、靶向療法，這些都是近些年發展起來的“精準醫療”的特徵。精準醫療是指根據每個個體的遺傳資訊、生活環境和生活方式來決定醫療方案和預防措施。
雖然“精準醫療”這個詞比較新，但其內涵卻源遠流長——按血型輸血就可以算是一種精準醫療。說它精準，是與傳統治療相比。
傳統的治療是將患者看作平均值，差不多的病情都吃差不多的藥，開差不多的刀。但人們對疾病的了解日益深入，逐漸發現這種求同不存異的方法效果不大好：即使是始發於同一種組織的癌症之間也可能天差地別：三陰乳腺癌和三陽乳腺癌的分子特徵和預後都不相同，小細胞肺癌和非小細胞肺癌的成因和轉移性也有巨大區別。在這個年代，連表情符號都能按個人臉孔訂製，難道治療癌症還是靠一刀切（比喻意，同時也是字面意），讓化療無差別攻擊？
所以需要精準醫療的靶向療法，利用藥物來鑒別和攻擊特定類型的癌細胞，並盡量減少對正常細胞的影響。最常見的靶向療法針對促進縱橫諜海和遷移的蛋白或者分子信號，利用癌細胞和正常細胞之間的視窗差，殺滅更依賴這些蛋白的癌細胞。如果能對症，靶向療法的副作用可能會比化療小。
拉羅替尼所針對的NTRK融合突變，就是本來調控細胞生長、增殖和存活的TRK蛋白過於活躍導致癌症。對這些過於活躍的突變蛋白進行抑製，猶如修剪旁逸斜出的過長樹枝，而不損傷正常生長的枝乾。
為了能讓靶向療法起效，需要了解患者的分子特徵，特別是腫瘤的特異性分子（生物標記物）。
在個人基因組測序比一頓大餐還便宜的時代，個人遺傳資訊、電子化病歷等資訊都越來越易獲得，也為精準醫療提供了基礎，並催生了“籃子試驗”和“雨傘試驗”這些新時代臨床試驗設定，拉羅替尼是“籃子試驗”的成功范例。
把不同的患者放進一個“籃子”，加速藥物研發
抗癌新藥的誕生是相當艱難的。
當研究者找到一種有抗癌潛力的物質，會首先在癌細胞系中測試其有效性，然後進行動物實驗測試生物活性和安全性，如果沒有發現不可接受的毒性，就可以考慮在人體中進行臨床試驗。
臨床試驗一般分成四期。
1，一期是測試不同劑量的藥物在人體內的毒性，這個階段隻包括少數患者；
2，如果藥物能通過一期測試，二期就會測試其藥效和進一步評估安全性，這個階段會招募幾十至上百名患有相同組織癌症的患者，採用一期所顯示的最安全和有效的劑量進行治療；
3，如果患者能從這階段獲得臨床收益，那麽藥物有望進入三期，和現有的常規護理方法進行比較。三期會有數百甚至上千的患者參與；如果藥物在三期中展現出優於現有療法的藥效，研究者就可以向FDA提出新藥的審批申請；
4，即使在FDA批準某新藥上市之後，很長的一段時間內它還會處於臨床四期的評估中，進一步接受關於藥物未知作用的評估。
在實驗室中有效的物質多如過江之鯽，但真正能通過臨床試驗獲批的寥寥無幾——近期有篇文章統計了過去20年中阿茨海默症的藥物開發，發現成功與失敗的比例為1:37，失敗的藥物大部分都敗退在耗資頗巨的臨床開發後期。臨床試驗的風險和壓力可見一斑。
雖然癌症藥物與阿茨海默症的藥物機理和試驗方法都不同，但亦是千辛萬苦百裡挑一。
研發罕見癌症藥物面臨的考驗就更大。考慮到資金、資源和時間的風險，以及能參與試驗的患者人數稀少，許多研發者不大願意開發罕見病的藥物。
為了解決這個問題，在政策方面，FDA已經在資金和審批方面提供了許多優惠；而受試患者稀少的限制，則有望能被近年出現的“籃子試驗”緩解。
籃子試驗圖示：肺癌、結直腸癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、乳腺癌和其他罕見癌症患者，他們中有部分都具有某類特定突變（空心點），籃子試驗將這些患者集合到一起進行測試，而不採用一次隻測一種組織的傳統方式丨MSKCC
“籃子試驗”是集合不同組織和器官的腫瘤患者，同時測試針對一種突變的一種藥物。2015年一篇發表在《新英格蘭醫學雜誌》的論文首次報導了這種試驗方案。
這項臨床二期試驗測試了靶向藥維羅非尼對於具有BRAF V600突變的腫瘤的效果。維羅非尼在2011年獲批用於治療具有BRAF突變的黑色素瘤，效果超群。但除了黑色素瘤，也有其他癌症包括這一突變，於是研究者想，維羅非尼會不會對這些癌症也有效呢？
如果按傳統的臨床試驗方法，其他癌症要分組織一個接一個地測，排到罕見病的時候可能患者都不在了……既然有基因檢測技術加持，那麽完全可以給腫瘤患者測個序，如果有這種突變，就劃歸到籃子裡一起測試，看靶向藥的效果如何。
這個試驗可以回答，靶向藥是對所有具有這類突變的癌組織都有效呢，還是說各個組織的不同生理特性和微環境會讓藥只在某一類組織中有用武之地呢？
這項試驗招募了122名患者，涉及十幾種不同癌症，並且都通過基因檢測確定是BRAF V600突變陽性。結果顯示，維羅非尼在多種腫瘤患者中都產生了緩解作用，但效果不一，在非小細胞肺癌、埃德海姆?切斯特病（Erdheim-Chester disease，ECD）和朗格漢斯細胞組織細胞增生症（Langerhans cell histiocytosis）中效果最好，緩解率超過40%——後兩種都是罕見病。
這個結果鼓舞人心：靶向藥果然對具有特定突變的癌症有效果，即使組織不同也有發揮藥效的潛力。
基於這個試驗和後續結果，FDA在2017年11月擴大了維羅非尼的適應症，批準其治療BRAF V600突變陽性的ECD。維羅非尼是FDA批準的首個ECD療法。
因為這種病非常罕見，全世界只有不到1000名患者，所以在此之前未得到大規模研究，也缺乏專門的療法。如果不是籃子試驗，這些患者很可能在很長時間內都無藥可用。而籃子試驗能在很大程度上減小開發者的風險，並提升臨床試驗的可行性。
傳統的臨床試驗方案對於罕見病患者效率很低，新的試驗設定可能加快新療法的產生過程。
2015年維羅非尼籃子試驗論文的第一作者海曼博士（David Hyman），也是這次拉羅替尼籃子試驗的研究主持人，他評價拉羅替尼獲批的消息時說：“我們現在有了針對（NTRK融合）突變的第一種藥物，而不用去區分癌症種類……這種藥讓我們見識到精準醫學的真實潛力。”
精準醫學的真實潛力，就是讓每個人的每種疾病都有為其量身打造的療法。當年格列衛面世時，研究者的願景是“每種癌症都有種格列衛”，而現在隨著科學進步，似乎能更進一步達到“每個患者的每種疾病都有幾種量身定做的療法”。
雖然現在我們還在路上，目的地尚未到達，但似乎已經望得見了。而且多虧了精準醫療，讓罕見病患者不會因為人少而被丟在半途。
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